Recepty na chlorový sirup Aller

EPA2 - Přípravky obsahující antihistaminikum, antitusika a dekongestivum ve formulacích s prodlouženým uvolňováním - Patenty Google

Kompozice obsahující antihistaminikum, antitusika a dekongestant ve formulacích s prodlouženým uvolňováním

Info

Číslo publikace: EPA2
Authority: EP; European Patent Office
Prior art klíčová slova: pseudoefedrin; hydrokodon; účinné látky; chlorfeniramin; droga
Prior art datum
Právní status (Právní status je předpoklad a není právním závěrem. Společnost Google neprovedla právní analýzu a nečiní žádné prohlášení ohledně přesnosti uvedeného stavu.): Staženo

Číslo žádosti

EPA

Další jazyky

Německy (de)

Francouzsky (fr)

Vynálezce

James Joseph Mcdermott

R. Gary Hollenbeck

Craig Linwood Attkisson

Současný nabyvatel (Uvedení postupníci mohou být nepřesní. Společnost Google neprovedla právní analýzu a neposkytuje žádné prohlášení ani záruku ohledně přesnosti seznamu.)

Atley Pharmaceuticals Inc

Původní nabyvatel

Atley Pharmaceuticals Inc

Datum priority (Datum priority je předpoklad a není právním závěrem. Společnost Google neprovedla právní analýzu a nečiní žádné prohlášení ohledně přesnosti uvedeného data.)

Datum podání

Datum vydání

Žádost podaná společností Atley Pharmaceuticals IncfiledCriticalAtley Pharmaceuticals Inc

Publikace EPA2publicationCriticalpatent/EPA2/en

Staženolegal-statusCriticalAktuální

odkazy

Klasifikace

- A—LIDSKÉ POTŘEBY
- A61—LÉKAŘSKÁ NEBO VETERINÁRNÍ VĚDA; HYGIENA
- A61K – PŘÍPRAVKY PRO LÉKAŘSKÉ, ZUBAŘSKÉ NEBO TOALETNÍ POTŘEBY
- A61K9/00 – Léčivé přípravky charakterizované zvláštní fyzikální formou
- A61K9/—Galenické formy neuvedené v A61K9/02 - A61K9/
- A61K9/—Nápoje; Nápoje; Sirupy; Prostředky pro jejich rekonstituci, např. prášky nebo tablety dispergované ve sklenici vody; Veterinární záplavy
- A—LIDSKÉ POTŘEBY
- A61—LÉKAŘSKÁ NEBO VETERINÁRNÍ VĚDA; HYGIENA
- A61K – PŘÍPRAVKY PRO LÉKAŘSKÉ, ZUBAŘSKÉ NEBO TOALETNÍ POTŘEBY
- A61K31/00 – Léčivé přípravky obsahující organické účinné látky
- A61K31/13 – Aminy
- A61K31/ – Aminy s aromatickými jádry, např. ketamin, nortriptylin
- A61K31/ – Arylalkylaminy, např. amfetamin, epinefrin, salbutamol, efedrin nebo metadon
- A – LIDSKÉ POTŘEBY
- A61 – LÉKAŘSKÁ NEBO VETERINÁRNÍ VĚDA; HYGIENA
- A61K – PŘÍPRAVKY PRO LÉKAŘSKÉ, DENTÁLNÍ NEBO TOALETNÍ POTŘEBY
- A61K31/00 – Léčivé přípravky obsahující organické účinné látky
- A61K31/33 – Heterocyklické sloučeniny
- A61K31/ – Heterocyklické sloučeniny obsahující dusík jako heteroatom kruhu, např. guanethidin nebo rifamyciny
- A61K31/—Heterocyklické sloučeniny, které mají dusík jako heteroatom kruhu, např. guanethidin nebo rifamyciny se šestičlennými kruhy s jedním dusíkem jako jediným heteroatomem kruhu
- A61K31/44—Nekondenzované pyridiny; Hydrogenované deriváty tohoto druhu
- A61K31/—Nekondenzované pyridiny; Hydrogenované deriváty těchto derivátů pouze substituované v pozici 2, např. feniramin, bisacodyl
- A – LIDSKÉ POTŘEBY
- A61 – LÉKAŘSKÁ NEBO VETERINÁRNÍ VĚDA; HYGIENA
- A61K – PŘÍPRAVKY PRO LÉKAŘSKÉ, DENTÁLNÍ NEBO TOALETNÍ POTŘEBY
- A61K31/00 – Léčivé přípravky obsahující organické účinné látky
- A61K31/33 – Heterocyklické sloučeniny
- A61K31/ – Heterocyklické sloučeniny obsahující dusík jako heteroatom kruhu, např. guanethidin nebo rifamyciny
- A61K31/ – Heterocyklické sloučeniny mající dusík jako heteroatom kruhu, např. guanethidin nebo rifamyciny se šestičlennými kruhy s jedním dusíkem jako jediným heteroatomem kruhu
- A61K31/47 – chinoliny; Isochinoliny
- A61K31/ – deriváty morfinu, např. morfin, kodein
- A – LIDSKÉ POTŘEBY
- A61 – LÉKAŘSKÁ NEBO VETERINÁRNÍ VĚDA; HYGIENA
- A61K – PŘÍPRAVKY NA LÉKAŘSKÉ, DENTÁLNÍ NEBO TOALETNÍ POTŘEBY
- A61K9/00 – Léčivé přípravky charakterizované zvláštní fyzikální formou
- A61K9/14 – Částicová forma, např. prášky, Procesy pro zmenšování velikosti čistých léčiv nebo výsledných produktů, Čisté nanočástice léčiv
- A61K9/16 – aglomeráty; Granuláty; Mikrokuličky ; Mikrosféry; Kuličky; Pevné produkty získané sušením rozprašováním, sušením rozprašováním mrazem, tuhnutím postřikem, (vícenásobným) odpařováním nebo extrakcí emulzních rozpouštědel
- A61K9/—Pomocné látky; Neaktivní složky
- A61K9/—Organické sloučeniny, např. fosfolipidy, tuky
- A61K9/—Cukry nebo cukerné alkoholy, např. laktóza; jejich deriváty; Homeopatické globule
- A – Lidské potřeby
- A61 – LÉKAŘSKÁ NEBO VETERINÁRNÍ VĚDA; HYGIENE
- A61K – PŘÍPRAVKY PRO LÉKAŘSKÉ, DENTÁLNÍ NEBO TOALETNÍ POTŘEBY
- A61K9/00 – Léčivé přípravky charakterizované zvláštní fyzikální formou
- A61K9/14 – Částicová forma, např. prášky, Procesy pro zmenšování velikosti čistých léčiv nebo výsledných produktů, Čisté nanočástice léčiv
- A61K9/16 – Aglomeráty; Granuláty; Mikrokuličky ; Mikrosféry; Kuličky; Pevné produkty získané sušením rozprašováním, sušením rozprašováním mrazem, tuhnutím postřikem, (vícenásobným) odpařováním nebo extrakcí emulzních rozpouštědel
- A61K9/—Pomocné látky; Neaktivní složky
- A61K9/—Organické makromolekulární
- sloučeniny A61K9/—Polysacharidy, např. alginát, deriváty celulózy; Cyklodextrin
- A – LIDSKÉ POTŘEBY
- A61 – LÉKAŘSKÁ NEBO VETERINÁRNÍ VĚDA; HYGIENA
- A61K – PŘÍPRAVKY PRO LÉKAŘSKÉ, ZUBAŘSKÉ NEBO TOALETNÍ POTŘEBY
- A61K9/00 – Léčivé přípravky vyznačující se zvláštní fyzikální formou
- A61K9/48 – Přípravky v kapslích, např. ze želatiny, čokolády
- A61K9/50 – Mikrokapsle s plynnou, kapalnou nebo polotuhou náplní; Pevné mikročástice nebo pelety obklopené zřetelnou povlakovou vrstvou, např. potažené mikrosféry, potažené krystaly léčiva
- A61K9/—Stěna nebo povlakový materiál
- A61K9/—Organické makromolekulární sloučeniny
- A61K9/—Organické makromolekulární sloučeniny získané reakcemi zahrnujícími pouze nenasycené vazby uhlík-uhlík, např. polyvinylpyrrolidon, poly(meth)akryláty
- A—LIDSKÉ POTŘEBY
- A61 – LÉKAŘSKÁ NEBO ZVĚROLÉKAŘSKÁ VĚDA; HYGIENA
- A61P – specifická terapeutická aktivita chemických látek nebo léčivých přípravků
- A61P11/00 – Léčiva na poruchy dýchacího ústrojí
- A – lidské potřeby
- A61 – LÉKAŘSKÁ NEBO VETERINÁRNÍ VĚDA; HYGIENA
- A61P – SPECIFICKÁ TERAPEUTICKÁ AKTIVITA CHEMICKÝCH LÁTEK NEBO LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
- A61P11/00 – Léčiva na poruchy dýchacího ústrojí
- A61P11/02 – nosní látky, např. dekongestanty
- A – LIDSKÉ POTŘEBY
- A61 – LÉKAŘSKÁ NEBO VETERINÁRNÍ VĚDA; HYGIENA
- A61P – SPECIFICKÁ TERAPEUTICKÁ AKTIVITA CHEMICKÝCH SLOUČENIN NEBO LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
- A61P11/00 – Léčiva na poruchy dýchacího systému
- A61P11/14 – Antitusika

Definice

Předkládaný vynález poskytuje jedinečné výhody ve srovnání s okamžitým uvolňováním a/nebo kombinací přípravků proti nachlazení a alergiím, které jsou v současné době k dispozici.
předkládaný vynález integruje výhody tří účinných látek, tj. antihistaminika (např. chlorfeniramin), antitusika (např. hydrokodon) a dekongestant (např. pseudoefedrin), do jedné směsi s prodlouženým uvolňováním (ER) (např. 12 hodin).
prodlouženým uvolňováním
bylo nutné dávkovat krát denně ve formě okamžitého uvolnění (IR), protože v současné době nejsou k dispozici v jediném trojčinném kombinovaném produktu s prodlouženým uvolňováním.
Na trhu již existují produkty s prodlouženým uvolňováním, které obsahují jednu nebo dvě z těchto účinných látek, stejně jako některé IR produkty, které obsahují všechny tři léky.
Volně prodejné léky nebo léky na předpis obsahující chlorfeniramin (CPM), hydrokodon (HC) a/nebo pseudoefedrin (PSE) ve formách IR nebo ER zahrnují následující:
Hykotan® (zahrnuje homatropin methylbromid)
Lortab® (obsahuje acetaminofen)
Norco® (obsahuje acetaminofen)
Vicodin® (obsahuje acetaminofen)
Zydone® (obsahuje acetaminofen)
OTC tablety proti nachlazení a alergiím obsahují Pseudoefedrin nebo efedrin, který se používá k tajné výrobě drogy známé jako metamfetamin.
Tato droga známá také jako "pervitin", "rychlost", "klika" nebo "led", je silný, návykový stimulant, který ovlivňuje centrální nervový systém.
Metamfetamin se nelegálně prodává ve formě pilulek, kapslí nebo prášku, který lze kouřit, šňupat, injekčně nebo spolknout.
Provedení tohoto vynálezu překonává problémy a nevýhody dříve spojené s formulacemi s okamžitým uvolňováním (IR) a/nebo kombinovanými produkty obsahujícími jeden nebo více následující účinné látky: (1) antihistaminikum, (2) antitusikum a (3) dekongestant.
předkládaný vynález poskytuje formulaci, která umožňuje prodloužené uvolňování (ER) (např. 12 hodin) všech tří účinných látek.
ER s prodlouženým uvolňováním
tento vynález poskytuje perorální formulaci, která obsahuje nová směs IR a ER forem chlorfeniraminu (antihistaminikum), hydrokodonu (narkotické antitusikum) a pseudoefedrinu (dekongestant) v jediném produktu.
Výsledkem této formulace je kombinovaný ER produkt, který lze dávkovat dvakrát denně se stejnou účinností jako dříve dostupné IR formy (které byly prodávány a podávány buď jednotlivě, nebo prostřednictvím kombinovaných produktů).
formulace je také lepší než stávající jednoduché a kombinované ER formulace v tom, že (a) poskytuje IR i ER dávky léků pro okamžité i dlouhodobé podávání léku; (b) poskytuje bioekvivalentní dávky tří RLD v jedné dávkové formě a (c) odolává zneužití a zneužití složkových léčiv.
Předkládaný vynález stanoví, že podání jedné dávky perorálního lékového složení obsahujícího účinné látky dekongestant, antitusika a/nebo antihistaminika pacientovi poskytuje sérum hladiny těchto účinných látek za 12 hodin, které jsou bioekvivalentní sérovým hladinám dosaženým podáním přiměřeného počtu dávek během 12 hodin referenčních léčivých přípravků s okamžitým uvolňováním (IR RLD) schválených FDA obsahujících účinné látky.
IR RLDodkaz na okamžité uvolnění uvedený v seznamu léčiv
Podání dostatečného počtu dávek perorálního přípravku s prodlouženým uvolňováním obsahujícího účinné látky s dekongestantem, antitusikary a/nebo antihistaminiky k dosažení ustáleného stavu sérových hladin účinných látek po dobu dávkování delší než 24 hodin vede k sérovým hladinám těchto účinných látek, které jsou bioekvivalentní sérovým hladinám dosaženým podáním přiměřeného počtu účinných látek. dávky jednoho nebo více IR lékových kompozic schválených FDA obsahujících účinné látky, za stejné časové období.
příslušný počet dávek IR léky odpovídají počtu dávek doporučených na jednom nebo více štítcích schválených FDA pro podávání jednoho nebo více IR léků schválených FDA ve stejném časovém období.
Předkládaný vynález poskytuje perorální formulace obsahující hydrokodon a pseudoefedrin, s antihistaminikem nebo bez něj, které umožňují prodloužené uvolňování těchto účinných látek u člověka.
ER část formulace předkládaného vynálezu může existovat ve formě potažených kuliček, částic nebo pelet v kapalné suspenzi, s IR částí v kapalné suspenzi.
část ER může obsahovat pevnou lékovou formu, jako je kapsle, tableta nebo jiná perorální pevná látka, s IR částí jako sekundární vrstvou nebo médiem mimo část ER.
Přípravek je formulován tak, aby se dávkoval jednou za 12 hodin. Mezi další provedení patří ty, které se dávkují každých 8 hodin, 16 hodin, 24 hodin atd.
jediná kombinace ER produkt vykazuje specifický poměr IR k ER, kde složka ER je v částicích, peletách nebo kuličkách a IR část je mimo částice, pelety nebo kuličky (např. suspendovaná v sirupu; v prášku v kapsli, tabletě atd.).
poměr dosahuje hladin v krevním séru, které jsou bioekvivalentní (BE) s referenčními uvedenými léky (RLD) jak při jednorázové dávce, tak v ustáleném stavu.
BEbioekvivalentní
RLDsreferenční uvedené léky
jedna používající současné formulace získává určité specifické rozmezí krevního séra (měřeno pomocí AUC, T max, Ty 2 atd.) u lidí v průběhu času, kde jsou hladiny bioekvivalentní s RLD jak při jednorázové dávce, tak v rovnovážném stavu.
Předkládaný vynález se týká metody výroby perorálních lékových kompozic s prodlouženým uvolňováním, které se skládají z první části obsahující antihistaminikum, antitusikum a volitelně dekongestant, jako účinné látky v okamžitém uvolňovací formě a druhou část obsahující částice, pelety nebo kuličky, která obsahuje antihistaminikum, antitusikum a dekongestant jako účinné látky ve formě s prodlouženým uvolňováním.
metoda předkládaného vynálezu zahrnuje vytvoření složení tak, aby IR část zpočátku obsahovala antihistaminikum a antitusika, ale ne dekongestant, a ER část obsahovala antihistaminikum, antitusikum a pseudoefedrin.
Vyluhování jedné nebo více složek ER, jako je pseudoefedrin, do IR vehikula může být použito k poskytnutí IR formy jedné nebo více složek.
Současná formulace poskytuje částice, které obsahují všechna tři léčiva v jedné kuličce. Takové provedení nabízí výhody oproti dříve dostupným formulacím ER, které poskytují každé léčivo v samostatných kuličkách, pokud jde o účinnost dávkování, bezpečnost a odolnost vůči odklonu a zneužití.
obsahují částice ER, pelety nebo kuličky, které obsahují pseudoefedrin (nebo chemicky příbuzný dekongestant, jako je efedrin) a/nebo narkotická antitusika (jako je hydrokodon) způsobem, který zabraňuje nebo ztěžuje zneužití, zneužívání nebo nezákonné odklonění těchto léků ve srovnání s jinými komerčně dostupnými volně prodejnými přípravky nebo přípravky na předpis obsahujícími jeden nebo více z těchto léků.
každý jednotlivý ER částice, pelety nebo kuličky v těchto formulacích obsahuje pseudoefedrin (nebo příbuznou sloučeninu) spolu s dalšími sloučeninami, včetně antihistaminika a antitusika, jako je chlorfeniramin a hydrokodon.
Formulace zabrání nebo ztíží separaci nebo extrakci PSE (nebo efedrinu) a/nebo narkotika antitusika z konečné formulace za účelem přípravy pervitinu nebo izolace narkotika.
Provedení tohoto vynálezu poskytne jedinečné výhody ve srovnání s přípravky s okamžitým uvolňováním a/nebo kombinacemi léků, které jsou v současné době na trhu.
Mezi tyto výhody patří: (1) dávkování dvakrát denně, namísto každých čtyř až šesti hodin, což zlepšuje dodržování pacienta a dodávání správné dávky léku; (2) začlenění použití pseudoefedrinu do léku proti kašli a nachlazení na předpis, což dále zajišťuje zapojení licencovaného zdravotnického pracovníka a vede k vhodnějšímu použití pseudoefedrinu, například při podávání v kombinaci s jinými léky; (3)-Tekutá suspenze nabízí flexibilnější možnosti dávkování než tablety, což umožňuje individualizovanou léčbu pacienta a schopnost titrovat terapii na základě symptomů; (4) snížení potenciálu zneužití a/nebo zneužití hydrokodonu a/nebo pseudoefedrinu, které je výsledkem zpracování účinných látek v části lékových forem s prodlouženým uvolňováním; a (&) pomocí jednotka použití (4 oz) nebo jednotková dávka (5 ml až 10 ml), kterou bude snazší sledovat a může také snížit potenciál pro di
. Předkládaný vynález poskytuje novou formu perorální kapalné suspenze obsahující složku s prodlouženým uvolňováním obsahující pelety, kuličky nebo částice obsahující jedno nebo více léčiv, kde pelety, kuličky nebo částice jsou suspendovány v sirupu.
Sirup může také obsahovat jedno nebo více léčiv.
Perorální kapalná suspenze poskytuje vynikající stabilitu oproti jiným kapalným formulacím v umění.
Vynález předpokládá zahrnutí rozpustné, neelektrolytické složky (složek) do housenky během výroby. Taková složka se rozpustí, když je voda absorbována do housenky a difunduje ven z rezervoáru a snižuje osmotický tlak, čímž se snižuje otok housenky a ztráta integrity povlaku housenky. V souladu s tím vynález zahrnuje použití pomocných látek, které jsou schopny přenosu hmoty z korálku naloženého léčivem, když korálek absorbuje vodu, čímž se snižuje tlak uvnitř korálku a zabraňuje narušení povlaků kuliček a usnadňuje řízené uvolňování léčiva.
Vynález také uvažuje o snížení vodní aktivity v disperzním médiu kompozic vynálezu sestávajících z chlorfeniraminu, hydrokodonu a pseudoefedrinu jako účinných látek přidáním vysoké koncentrace neaktivní složky, která je vysoce hydratovaná a schopná se silně vázat s vodou a bránit spojení vody s lékovým komplexem dispergované fáze.
Voda v disperzním médiu není dostatečně přitahována k perličce nabité léčivem, čímž se eliminuje rozpouštění léčiva před podáním a omezuje se léčivo v dispergované fázi suspenze.
Předkládaný vynález zahrnuje termodynamicky stabilní Kapalné dávkování lékových suspenzí kompozic vynálezu sestávajících z chlorfeniraminu, hydrokodonu a pseudoefedrinu jako účinných látek schopných zajistit trvalé uvolňování léčiva při podávání pacientovi.
Takové kapalné formulace jsou schopny dosáhnout trvalého uvolňování po dobu 12, 24 hodin a až 48 hodin.
Vynález zahrnuje tekuté lékové formy, které je třeba podávat pouze jednou nebo dvakrát denně, což zajišťuje snadné podávání.
Rozpustná neelektrolytická složka s relativně nízkou molekulovou hmotností může být také zahrnuta do komplexu léčiv.
Komplex matrice s iontovou výměnou léčiva je korálek.
Dispergovaná fáze může být volitelně membránově potažena porézní nebo neporézní polymerní membránou.
Disperzní médium obsahuje rovněž vysoce hydratovanou pomocnou látku (pomocné látky), která se může úzce vázat na vodu v disperzním médiu, čímž omezuje Aktivita vody v disperzním médiu, minimalizace přitažlivosti vody k perličce nabité léčivem a bránění rozpouštění léčiva před podáním.
Uvolňování lékuje aktivován po podání pacientovi.
Uvolňování léčiva se spouští, když je suspenze umístěna v prostředí, například žaludeční nebo střevní tekutině, s vysokými koncentracemi vody a malých iontů, které mají stejný náboj jako léčivo, protože malé ionty zaplavují difúzní dvojitou vrstvu.
Žaludeční tekutina pacienta po podání lékové formy zředí disperzní médium a membrána se stane hydratovanou a poréznější, což umožní rozpuštění a disperzi léčiva z kuliček.
Dispergovaná fáze obsahuje tři léčiva nebo účinné látky. Dispergovaná
fáze se skládá z chlorfeniraminu, hydrokodonu a pseudoefedrinu jako účinných látek. Předpokládá se rovněž, že tyto drogy spojit v jednu částici, peletu nebo kuličku.
Léky se spojují s farmaceuticky přijatelnou iontoměničovou matricí, která má povrchový náboj opačný než u takových léků. V jednom provedení se léky spojují se stejnou farmaceuticky přijatelnou iontoměničovou matricí, která má povrchový náboj opačný než u takových léků.
Dispergovaná fázeObsahuje solnou formu léčiva nebo účinné látky. V jiném provedení dispergovaná fáze obsahuje solnou formu iontovýměnné matrice. V jednom provedení dispergovaná fáze obsahuje farmaceuticky přijatelné solné formy léčiva a/nebo iontoměničovou matrici.
Léčivo nebo léčiva v disperzní fázi mají velmi nízkou míru uvolňování do disperzního média před podáním pacientovi, tj. méně než 5 % vztaženo na celkové molární množství léčiva v disperzním médiu a dispergované fázi.
Kapalná forma Kompozice s řízeným uvolňováním sestávající z chlorfeniraminu, hydrokodonu a pseudoefedrinu jako účinných látek, kde množství léčiva uvolněného z dispergované fáze do disperzního média před podáním pacientovi je menší než 30 %, méně než 25 %, méně než 20 %, méně než 15 %, méně než 10 %, méně než 5 %, méně než % nebo méně než % na základě celkového molárního množství léčiva v disperzním médiu a dispergované fázi.
Disperzní médium je fyzikálně a chemicky stabilní déle než jeden rok, více než asi 2 roky, více než asi 3 roky nebo více než 4 roky.
Disperzní médium může být v podstatě bez volného léčiva.
jedno nebo více léčiv v dispergované fázi se uvolní do disperzního média před jeho podáním pacientovi, Např. asi 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 % nebo 50 % léku se uvolní na základě celkového moláru množství léčiva v disperzním médiu a dispergované fázi.
Složení předkládaného vynálezusestávající z chlorfeniraminu, hydrokodonu a pseudoefedrinu jako účinných látek udržuje stabilitu v přítomnosti léčiv v disperzním médiu, tj. léčiv, která nejsou vázána na iontoměničovou matrici. Navíc takové kompozice předkládaného vynálezu udržují dostatečné uvolňování léčiv z dispergované fáze v přítomnosti volných léčiv v disperzním médiu.
Disperzní médium obsahuje léčivo (léčiva) ze solné formy.
Kompozice předkládaného vynálezu mají dobu skladování při pokojové teplotě nejméně jeden rok, asi dva roky a/nebo tři, čtyři nebo pět let, během nichž jsou zachovány charakteristiky profilu uvolňování léčiva těchto kompozic.
Předkládaný vynález také předpokládá metodu přípravy kapalné formy s řízeným uvolňováním Lékové složení vynálezu sestávající z chlorfeniraminu, hydrokodonu a pseudoefedrinu jako účinných látek, přičemž příprava dispergované fáze zahrnuje smíchání účinných látek a prášků iontoměničové matrice.
Dispergovaná fáze se připraví s iontovou nebo solnou formou účinných látek smíchanou se solnou formou iontovýměnné matrice.
Solné formy chlorfeniraminu, pseudoefedrinu a hydrokodonu se mohou smíchat s práškem alginátu sodného v přítomnosti vody a jedné nebo více dalších složek.
Mezi další složky patří mikrokrystalická celulóza, která tvoří kuličky nabité léčivem.
Kuličky nabité lékem dále obsahují laktózu.
výsledné kuličky jsou potaženy přípravkem EUDRAGIT® v přítomnosti triethylcitrátu a mastku a vytvrzeny v peci.
Potažené kuličky jsou suspendovány v disperzním médiu, které obsahuje solné formy chlorfeniramin a hydrokodon, voda a sacharóza.
disperzní médium obsahuje sirup NF.
disperzní médium může také dále obsahovat konzervační látky a další neaktivní přísady.
výsledný kapalný produkt s postupným uvolňováním je schopen udržet fyzickou stabilitu v lahvičce a je schopen dosáhnout řízeného uvolňování léčivého přípravku při podání pacientovi.
Lékové formy vynálezu jsou zvláště výhodné pro pacienty, kteří vyžadují podávání více než jednoho léku najednou, a pro pacienty, kteří vyžadují chronické podávání léků.
Předkládaný vynález předpokládá léčbu příznaků nachlazení pomocí kapalné formy léčiva s řízeným uvolňováním, které se skládá z následujících účinných látek: chlorfeniramin, hydrokodon a pseudoefedrin.
Předkládaný vynález překonává problémy a nevýhody, které byly dříve spojeny s formulacemi přípravky s okamžitým uvolňováním (IR) a/nebo kombinované přípravky obsahující antihistaminikum, antitusikum a dekongestant.
IRokamžité uvolnění
předkládaný vynález poskytuje jedinečné výhody ve srovnání s okamžitým uvolňováním a/nebo kombinací přípravků proti nachlazení a alergiím, které jsou v současné době k dispozici.
Předkládaný vynález integruje výhody tří aktivních farmaceutických složek ("API"), tj. chlorfeniraminu (což je antihistaminikum), hydrokodonu (což je antitusikum) a pseudoefedrinu (což je dekongestant) do jednoho přípravku s prodlouženým uvolňováním (ER) (např. 12 hodin) složení.
Účinné látky Farmaceutické látky
chlorfeniramincož je antihistaminikum
hydrokodoncož je antitusikum
pseudoefedrin, což je dekongestant
Předkládaný vynález poskytuje formulaci, která umožňuje prodloužené uvolňování (ER) (např. 12 hodin) všech tří účinných látek složky.
ER s rozšířeným uvolňováním
tento vynález poskytuje perorální formulaci, která obsahuje novou směs IR a ER forem chlorfeniraminu (antihistaminikum), hydrokodonu (narkotické antitusikum) a pseudoefedrinu (dekongestant), v jediném produktu.
Výsledkem této formulace je kombinovaný produkt ER, který lze dávkovat dvakrát denně se stejnou účinností jako dříve dostupné IR formy (které byly prodávány a podávány buď jednotlivě, nebo prostřednictvím kombinované produkty).
formulace je také lepší než stávající jednoduché a kombinované ER formulace v tom, že (a) poskytuje IR i ER dávky léků pro okamžité i dlouhodobé podávání léků; b) poskytuje bioekvivalentní dávky tří RLD v jedné lékové formě; a (c) brání se zneužívání a zneužívání složkových drog.
Obr. 1(A) ukazuje profil uvolňování pseudoefedrinu při trvalém uvolňování pozastavení formulace X.
Obr. l(B) ukazuje profil uvolňování pseudoefedrinu z potažených kuliček.
Obr. 2 (A) ukazuje profil uvolňování hydrokodonu ze suspenzí přípravku X s prodlouženým uvolňováním.
Obr. 2 (B) ukazuje profil uvolňování hydrokodonu z potažených kuliček.
Obr. 3 (A) ukazuje profil uvolňování chlorfeniraminu ze suspenzí přípravku X s prodlouženým uvolňováním.
OBR. 3 (B) ukazuje profil uvolňování chlorfeniraminu z potažených kuliček.
Termín "pacient" zahrnuje mimo jiné jakékoli zvíře, jako je pták (např. drůbež) nebo savec, včetně lidí, domácích a hospodářských zvířat a zoologických zahrad, sportovních a domácích zvířat, jako jsou domácí mazlíčci a jiná domestikovaná zvířata, jako je skot, ovce, fretky, prasata, koně, králíci, kozy.
pacient je savec, jako je neprimát (např. krávy, prasata, koně, kočky, psi, krysy atd.) a primáta (např. opice a člověk).
Příznivé nebo požadované klinické výsledky zahrnují mimo jiné zmírnění příznaků, snížení rozsahu stavu, poruchy nebo nemoci, stabilizovaný (tj. nezhoršující se) stav stavu, poruchy nebo nemoci, oddálení nebo zpomalení stavu, poruchy nebo progrese nemoci, zlepšení stavu, poruchy nebo chorobného stavu, remise (částečnou nebo úplnou), detekovatelnou nebo nezjistitelnou, nebo zlepšení nebo zlepšení stavu, porucha nebo nemoc.
Léčba zahrnuje vyvolání buněčné odpovědi, která je klinicky významná, bez nadměrných hladin vedlejších účinků. Léčba také zahrnuje prodloužení přežití ve srovnání s očekávaným přežitím v případě, že léčba není léčena.
Elektrolytické léčivoOznačuje farmaceuticky přijatelnou iontovou formu léčiva, které je možné ionizovat disociací nebo protonací.
lékznamená aktivní složku, např. terapeuticky aktivní složku; a pojmy "lék", "účinná látka" a "aktivní farmaceutická složka" (nebo "API") se používají zaměnitelně.
Fáze prodlouženého uvolňování nebo část s prodlouženým uvolňováním odkazuje na fázi nebo část lékového kompozice, která prochází trvalým uvolňováním v průběhu času po podání kompozice pacientovi; a v kapalné formě kompozice s řízeným uvolňováním tyto termíny odkazují na dispergovanou pevnou fázi kompozice, tj. disperzní fázi.
Fáze okamžitého uvolňování nebo "část s okamžitým uvolňováním" označuje fázi nebo část lékového kompozice, která prochází okamžitým uvolňováním po podání kompozice pacientovi; a v kapalné formě kompozice s řízeným uvolňováním se tyto termíny vztahují na kapalnou fázi kompozice, tj. disperzní médium.
Termín "difuzní Protiiont"označuje farmaceuticky přijatelný iont, který je schopen vytlačit nebo nahradit elektrolytické léčivo z iontoměničové matrice. Pokud má difuzní protiiont kladný náboj, označuje se zde jako difuzní protikation. Nelimitující příklady difuzních protikationtů, jako je např. sodík, draslík, hořčík nebo vápník. Pokud má difuzní protiiont záporný náboj, označuje se zde jako difuzní protianion. Mezi nelimitující příklady difuzních protianiontů patří např. chlorid, bromid, jodid a fosfát.
rozpustný ve voděpři použití ve spojení s elektrolytickým léčivem znamená rozpustnost větší než asi 3 g elektrolytického léčiva v ml vody při jakémkoli fyziologicky významném pH.
rozpustný ve voděznamená rozpustnost větší než 1 g elektrolytického léčiva v ml vody při jakémkoli fyziologicky relevantním pH.
báze Forma aminuPři použití ve spojení s léčivem nebo iontoměničovou matricí znamená, že v podstatě všechny atomy amin-dusíku jsou neprotonované a mají neutrální náboj.
Fráze "kyselá forma" při použití ve spojení s léčivem nebo iontoměničovou matricí znamená, že v podstatě všechny kyselé skupiny jsou ve své nedisociované, nenabité kyselé formě.
Fráze "vysoce hydratovaná" popisuje složku, která má dostatečné vodíkové vazby k omezení termodynamické aktivity vody.
Vynález se týká kapalných přípravků s postupným uvolňováním, které se skládají z chlorfeniraminu, hydrokodonu a pseudoefedrinu jako účinných látek a obsahují kuličky nabité léčivem vyrobené spojením iontovýměnné matrice, která je hydrofilním koloidem, a léčiv, která mají opačný náboj než matrice v přítomnosti vody.
kapalné formulace s postupným uvolňováním Vynález sestávající z chlorfeniraminu, hydrokodonu a pseudoefedrinu jako účinných látek je schopen řízeného uvolňování v rozmezí asi 8 hodin, asi 10 hodin, asi 12 hodin, asi 16 hodin, asi 18 hodin, asi 24 hodin, až asi 48 hodin. V určitých provedeních, od přibližně 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 % nebo 45 % až do přibližně 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 % nebo % celkového molárního množství léku v kapalné formě vynálezu s postupným uvolňováním se uvolňuje po dobu 12 hodin, 16 hodin, nebo 24 hodin po podání takového lékového přípravku pacientovi.
Přibližně 40 % až přibližně % nebo 40 % až 60 % nebo 45 % až 55 % z celkového molárního množství léčiva v kapalné formě s postupným uvolňováním se uvolňuje po dobu 12 hodin po podání takové formy pacientovi.
od přibližně 40 % do přibližně % nebo od 40 % do 60 % nebo od 45 % do 55 %, z celkové částky Molární množství léku ve fázi prodlouženého uvolňování kapalné formulace vynálezu s prodlouženým uvolňováním se uvolňuje po dobu 12 hodin po podání takové formulace pacientovi.
od přibližně 40 % do přibližně % nebo od 70 % do % nebo 90 % až % z celkového molárního množství léčiva v kapalné formě s postupným uvolňováním přípravku se uvolňuje po dobu 24 hodin po podání takové formy pacientovi.
složení vynálezu sestávající z chlorfeniraminu, hydrokodonu a pseudoefedrinu jako účinných látek, od přibližně 40 % do přibližně % nebo od 70 % do % nebo 90 % až % z celkového molárního množství léčiva ve fázi prodlouženého uvolňování kapalné formulace s postupným uvolňováním patentu se uvolňuje po dobu 24 hodin po podání takové formulace pacientovi.
Kapalné systémy pro dodávání léčiv s prodlouženým uvolňováním se skládají z kuliček, které obsahují léčivo a jsou potaženy materiálem, který řídí uvolňování léčiva.
Povlak je bariéra, přes kterou musí léčivo difundovat, než se stane biologicky dostupným.
Léčivo je ve své solné formě, např. farmaceuticky přijatelná forma soli
Mezi vhodné farmaceuticky přijatelné soli léčiv patří mimo jiné sodík, draslík, lithium, vápník, hořčík, hliník a zinek nebo jiné podobné kovy, amoniak a organické aminy, jako jsou nesubstituované nebo hydroxysubstituované mono-chloridy, di- nebo trialkylaminy; dicyklohexylamin; tributyl amin; pyridin; N-methyl-N-ethylamin; diethylamin; triethylamin; mono-, bis- nebo tris-(2-hydroxy-lower alkyl)aminy, jako je mono-, bis- nebo tris-(2-hydroxyethyl)amin, 2-hydroxy-terc-butylamin nebo tris-(hydroxymethyl)methylamin, N,N-di-lower alkyl-N-(hydroxy lower alkyl)-aminy, jako je
N-methyl-D-glukamineN-methyl-D-glukamin; a amino kyseliny, jako je arginin, lysin; dále síran, citrát, acetát, oxalát, chlorid, bromid, jodid, dusičnan, hydrogensíran, fosfát, kyselý fosfát, isonikotinát, laktát, salicylát, kyselý citrát, vinan, oleát, tříslovinát, pantothenát, bitartrát, askorbát, sukcinát, maleát, gentisinát, fumarát, glukonát, glukuronát, sacharát, mravenčan, benzoát, glutamát, methansulfonát, ethanesulfonát, benzensulfonát, /?-toluensulfonát, hydrochlorid, pamoát (tj. 1,1 '-methylen -bis-(2-hydroxynaftatho)
Slané formy lékůposkytují mnoho výhod.
Léčivá látka má často určité suboptimální fyzikálně-chemické nebo biofarmaceutické vlastnosti, které lze překonat spárováním ionizované bazické nebo kyselé molekuly léčiva s protiiontem za vzniku solné verze léčiva.
Farmaceuticky přijatelné lékyvhodné pro použití u lidí, jsou obecně snadněji dostupné od výrobců ve formě soli spíše než základní formy.
Volba soli se do značné míry řídí kyselostí nebo zásaditostí ionizovatelné skupiny, bezpečností protiiontu, indikacemi léků a zamýšlenou lékovou formou.
Člověk zběhlý v tomto oboru by věděl, jak vybrat farmaceuticky přijatelnou formu soli léku (viz např. Kumar, L., et ah, "Výběr soli ve vývoji léčiv, " ve farmaceutické technologii 3(32) ()).
Disperzní médium obsahuje složku (složky), která je vysoce hydratovaná a schopná se spojit s vodou. Takové složky přitahují vodu z disperzního média tak, že aktivita vody mimo kuličku a v disperzním médiu je menší než uvnitř kuličky. V takových provedeních má disperzní médium dostatečně nízkou vodní aktivitu, aby vyloučilo difúzi vody do kuličky naložené léčivem a vývoj vnitřního osmotického tlaku, dokud není podána formulace a není disperzní médium zředěný.
Složka je neelektrolytická pomocná látka, jako je mimo jiné sacharóza, dextróza, maltóza, manitol, sorbitol, glycerin nebo nízkomolekulární polyethylenglykol.
Systémy dodávání léků, o kterých vynález uvažuje, jsou aktivovány vodou (např. vodou v žaludeční tekutině).
voda.g., voda v žaludeční tekutině
VodaKdyž je aktivita vody mimo korálek v disperzním médiu větší než aktivita vody uvnitř korálku, voda bude difundovat povlakem a rozpouštět rozpustné složky perle a vytvářet rezervoár difuzního volného léčiva.
Volný lék může proniknout povlakem, který může řídit uvolňování léku pacientovi.
Složení vynálezu má trvanlivost 6 měsíců nebo více. V určitých provedeních si složení vynálezu udržuje stabilitu před podáním pacientovi po dobu 6 měsíců nebo déle.
Disperzní médium obsahuje vysoce hydratovanou pomocnou látku.
Disperzní médium obsahuje 50 % až 70 % hmotnostních vysoce hydratované pomocné látky.
Vysoce hydratovanou excipientis sacharózu.
Složení vynálezu v jednom provedení dále zahrnuje pomocnou látku vybranou ze skupiny sestávající ze sladidel, ochucovadel, barviv a jakékoli jejich kombinace.
Složenídále obsahuje disperzní přísadu vybranou ze skupiny sestávající ze stabilizačních činidel, disperzních činidel a jakékoli jejich kombinace.
Účinné látky se skládají z chlorfeniraminu, hydrokodonu a pseudoefedrinu.
Dispergovaná fáze dále obsahuje farmaceuticky přijatelnou iontovýměnnou matrici a ve vodě rozpustné elektrolytické léčivo (léčiva) spojená s iontoměničovou matricí, přičemž povrchový náboj iontovýměnné matrice je na rozdíl od elektrolytického léčiva.
Dispergovaná fáze je potažena membránou.
Membrána je polymerní.
Membrána může být porézní nebo neporézní.
Membrána řídí difúzi léčiva.
Dispergovaná fáze se skládá z kuliček naložených léčivem, které obsahují nízkomolekulární, neelektrolyticky rozpustnou pomocnou látku (látky) schopnou rozpouštět se a difundovat z kuliček, když je voda absorbována do kuličky a snižuje osmotický tlak uvnitř kuliček.
Pomocná látka Excipientis laktóza s nízkou molekulovou hmotností.
Disperzní médium dále obsahuje vysoce hydratovanou pomocnou látku, která přitahuje vodu v disperzním médiu.
Vynález předpokládá vysokou koncentraci vysoce hydratované pomocné látky, např. 50 % až 70 %, nebo 55 % až 70 %, nebo 55 % až 70 %, nebo 55 % až 65 % nebo 60 % až 70 % hmotnostně vysoce hydratované pomocné látky v disperzním médiu.
Vysoce hydratovanou pomocnou látkou v disperzním médiu je sacharóza, například 65 % sacharózy v hmotnostních vztažnostech.
jedno nebo více léčiv nebo účinných látek v dispergované fázi a/nebo disperzním médiu není v základní formě.
jedno nebo více léčiv nebo účinných látek v dispergované fázi a/nebo disperzním médiu je ve formě soli.
dispergovaná fáze zahrnuje směs prášků léčiva a iontoměničové matrice, přičemž léčivo (léčiva) a iontovýměnná matrice jsou ve formě soli, např. farmaceuticky přijatelná forma soli.
Složení vynálezu sestávající z chlorfeniraminu, hydrokodonu a pseudoefedrinu jako účinných látek
jedno nebo více léčiv nebo účinných látek v dispergované fázi a/nebo dispergním médiu není ve formě soli.
jedno nebo více léčiv nebo účinných látek v dispergované fázi a/nebo dispergním médiu jsou v základní formě.
iontoměničová matrice může být organická sloučenina s vysokou molekulovou hmotností, jako je oligomer, ko-oligomer, polymer nebo kopolymer; porézní anorganická síťová pevná látka, jako je např. zeolit; a/nebo jejich kombinace, které mají nabitý povrch a jsou schopny zadržet opačně nabitý iont.
Kationtová výměnná matriceOdkazuje na iontově výměnnou matrici, která je schopna udržet kationtovou formu léčiva.
Anion-výměnná matriceOdkazuje na iontově výměnnou matrici, která je schopna udržet aniontovou formu léčiva.
Složení vynálezuSkládá se z chlorfeniraminu, hydrokodonu a pseudoefedrinu jako účinných látek a výběr vhodných složek je založeno na náboji terapeuticky účinné látky (léčiva).
vynález je vhodný pro podávání léčiv, která jsou nenabitými zásadami nebo kyselinami, nebo kationtových nebo aniontových léčiv, která jsou silná elektrolyty, stejně jako slabě kyselá léčiva nad jejich pKa (anionty) a slabě zásaditá léčiva pod jejich pKa (kationty).
léčiva, což jsou nenabité báze nebo kyseliny; nebo kationtová nebo aniontová léčiva, což jsou silné elektrolyty, stejně jako slabě kyselá léčiva nad jejich pKa (anionty) a slabě zásaditá léčiva pod jejich pKa (kationty).
iontovýměnná matriceKdyž je léčivem iont, musí mít iontovýměnná matrice opačný náboj, než je náboj iontu léčiva.
léčivoje nenabitá báze nebo kyselina, Iontoměničová matrice je ve formě kyseliny nebo zásady.
Kompozice předkládaného vynálezu se skládají z chlorfeniraminu, hydrokodonu a pseudoefedrinu jako účinných látek, což jsou kladně nabitá kationtová léčiva.
Kationtové a aniontové výměnné matrice jsou v umění dobře známé.
Užitečné katexové matrice zahrnují katexové pryskyřice, jako jsou např. pryskyřice s polymerní páteř obsahující styren-divinylbenzenové kopolymery a se závěsnými sulfonátovými skupinami, dostupné od společností Rohm and Haas, Philadelphia, PA a prodávané pod obchodním názvem AMBERLITETM IRP69; kopolymery kyseliny methakrylové a divinylbenzenu, které mají karboxylátovou funkci, dostupné od společností Rohm a Haas a prodávané pod obchodními názvy AMBERLITETM IRP64 a IRP88; hydrofilní koloidy jako např. alginát, karboxymethylcelulóza, kroskarmelóza, mikrokrystalická celulóza, xantanová guma, karboxy vinylové polymery jako carbomer 94, želatina; nebo jejich kombinace.
katexové pryskyřice, jako jsou e
Nelimitující příklady užitečných anion-výměnných matric zahrnují anion-výměnné pryskyřice, jako jsou např. pryskyřice s polymerní páteří obsahující styren-divinylbenzenové kopolymery a mající závěsné amonné nebo tetraalkyl-amonné funkční skupiny, dostupné od společnosti Rohm and Haas, Philadelphia, PA, a prodávané pod obchodním názvem DUOLITETM AP ; a hydrofilní koloidy, jako je mimo jiné chitosan, polylysin nebo želatina; a jejich kombinace.
Anion-výměnná matrice je chitosan, polylysin, želatina nebo jakákoli jejich kombinace.
Iontovýměnná matrice je nerozpustná ve vodě.
Iontovýměnná matrice je rozpustná ve vodě.
Iontovýměnná matrice je rozpustná s disperzním médiem a v jednom provedení je hydrofilní koloid.
Hydrofilní koloidyVčetně, ale bez omezení na přírodní materiály, jako je škrob, agar, celulóza, kyselina alginová, guarová guma, xanthanová guma, želatina, akácie a albumin, se používají pro aplikace, které sahají od něčeho tak jednoduchého, jako je mokré pojivo, až po něco tak nového, jako je složka mikrosfér.
Mezi neomezující syntetické příklady patří methylcelulóza, karboxymethylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, methylakryl Kyselina, kyselina polymléčná, kyselina polyglykolová a polyanhydridy jsou také široce používány v neomezujících aplikacích od tradičních, jako je mokrá granulace, až po modernější, jako jsou funkční povlaky a biologicky odbouratelné implantáty.
Katexová matrice je hydrofilní koloid.
Kationtová výměnná matrice je alginát, karboxymethylcelulóza, mikrokrystalická celulóza, xanthanová guma, karboxyvinylové polymery, jako je Carbomer 94, nebo jakákoli jejich kombinace.
Hydofilní koloid je zesíťovaný, aby snížil otok.
Iontoměničovým materiálem je alginát vápenatý.
Iontovýměnnou matricí je alginát sodný.
Anion-výměnná matrice je hydrofilní koloid.
Anion-výměnná matrice je chitosan, polylysin, želatina nebo jakákoli jejich kombinace.
hydofilní koloidis zesíťovaný pro snížení otoku.
elektrolytické léčivo se spojuje s iontoměničovou matricí a tvoří komplex léčiva s iontoměničovou matricí.
Komplex léčiv s iontoměničovou matricí je ve formě částice nebo kuličky.
částice nebo kuličky o velikosti, která může být podávána perorálně v kapalné lékové formě v kompozicích vynálezu sestávajících z chlorfeniraminu, hydrokodonu a pseudoefedrinu jako účinných látek.
částice nebo kuličky mají takovou velikost a/nebo hustotu, že se neusazují v suspenzi. V určitých provedeních nemá částice nebo korálek nežádoucí atributy pacienta.
Průměr částice nebo housenky se pohybuje od přibližně ?? m do přibližně ?? m; v jiném provedení od přibližně ?? m do přibližně ?? m; a v jiném provedení od přibližně 1 ?? m do přibližně ?? m. V jiných provedeních je průměr částice nebo housenky větší než ?? m, větší než ?? m nebo větší než ?? m. V alternativním režimu provedení, průměr částice nebo housenky není větší než ?? m, není větší než ?? m, není větší než ?? m, není větší než 50 ?? m nebo není větší než 1 ?? m. V jednom provedení je průměr částic, pelet nebo kuliček asi ?? m.
Průměr částic, pelet nebo kuliček je asi ?? m, asi ?? m, asi ?? m, asi ?? m, asi ?? m, asi ?? m, asi ?? m, nebo asi ?? m.
Jádro může dále obsahovat farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku užitečnou pro tvorbu pevných lékových forem, včetně, ale omezeně, objemových činidel, jako je škrob, oxid titaničitý a oxid křemičitý; konzervačních látek; stabilizátorů, jako jsou antioxidanty; maziv, jako jsou rostlinné oleje; a podobně.
farmaceuticky přijatelná pomocná látka užitečná pro tvorbu pevných lékových forem, mimo jiné včetně objemových činidel, jako je škrob, oxid titaničitý a oxid křemičitý; konzervační látky; stabilizátory, jako jsou antioxidanty; maziva jako jsou rostlinné oleje; a podobně.
Komplex léčiv s iontoměničovou matricí dále zahrnuje nízkomolekulární, rozpustnou, neelektrolytickou pomocnou látku.
nízkomolekulární, rozpustnou, neelektrolytickou pomocnou látku schopnou rozpouštět se ve vodě a difundovat ven z kuličky, když kulička absorbuje vodu a tím snižuje osmotický tlak uvnitř kuličky.
Pomocná látka musí mít dostatečně nízkou molekulovou hmotnost, aby pronikla jakoukoli membránou pokrývající korálek.
Množství pomocné látky obsažené v korálku může ovlivnit rychlost uvolňování léku.
Excipientis přítomný v korálku asi 5% až asi 10%, asi 10% až asi 20%, asi 20% až asi 30%, asi 30% asi 40%, asi 40% až asi 45%.
excipientis laktóza.
LaktózaČím více laktózy je začleněno do dispergované fáze během výroby, tím rychlejší je uvolňování léčiva z pergátoru po výrobě. administrativa.
laktóza je přítomna v korálku v poměru asi 5 % až 10 %, asi 10 % až 20 %, asi 20 % až 30 %, asi 30 % až 40 %, asi 40 % až 45 %.
Laktóza je přítomna v kuličce v poměru 20 % až 30 %.
Další příklady rozpustných neelektrolytických pomocných látek zahrnutých do vynálezu zahrnují, ale nejsou omezeny na dextrózu, maltóza, manitol, sorbitol, glycerin nebo nízkomolekulární polyethylenglykol.
Komplex léčiv s iontoměničovou matricí dále zahrnuje membránový povlak regulující difúzi.
Membránový povlak je užitečný pro další řízení difúze protiiontů do a léčiva z iontovýměnné matrice.
Membránový povlak regulující difúzi je užitečný pro řízení uvolňování elektrolytického léčiva do disperzního média a/nebo trávicího traktu po podání pacientovi.
Vynález zahrnuje použití jakéhokoli membránového povlaku, který zajišťuje kontrolu difúze.
Nátěrové hmoty mohou být některé z velkého počtu přírodních nebo syntetických filmotvorných látek používaných samostatně, ve vzájemném příměsi a ve směsi s dalšími složkami, jako jsou změkčovadla, pigmenty a další látky.
Složky povlaku jsou nerozpustné ve vodě a propustné pro vodu.
Membrány regulující difúzi jsou známé v umění.
Mezi neomezující příklady patří ethylcelulózy, jako je SURELEASE® (Colorcon, Westpoint, PA); methylmethakrylátové polymery, jako je EUDRAGIT® (Rohm Pharma, GmbH, Rothstat, Německo); estery celulózy, diestery celulózy, triestery celulózy, ethery celulózy, ester-ether celulózy, acylát celulózy, diacylát celulózy, triacylát celulózy, acetát celulózy, diacetát celulózy, triacetát celulózy, acetát celulózy propionát a butyrát acetátu celulózy.
Povlak je methylmethakrylátový polymer.
Membrána regulující difúzi je vybrána ze skupiny skládající se z ethylcelulózy, methylmethakrylátu, esterů celulózy, diesterů celulózy, triesterů celulózy, etherů celulózy, esteru celulózy, acylátů celulózy, diacylátů celulózy, triacylátů celulózy, acetátu celulózy, diacetátu celulózy, triacetátu celulózy, acetátu celulózy propionátu, acetátu butyrátu celulózy a jejich kombinací.
membránou regulující difúzi je ethylcelulóza, methylmethakrylát nebo jejich kombinace.
Membránový povlak regulující difúzi se pohybuje od asi 20 % do asi 30 % hmotnosti na základě celkové hmotnosti povlaku a komplexu léčiva s iontoměničovou matricí.
Komplex léčiv s iontoměničovou matricí je potažen asi 1 % až asi 75 % membrány regulující difúzi na základě celkové hmotnosti léčiva s iontoměničovou matricí komplexní a membrána regulující difúzi; v jiném provedení od 5 % do asi 50 %; a v jednom provedení asi z 10% až asi 30% a v jiném provedení z asi 20% až asi 25%.
Čím více povlakutím větší je zpoždění v uvolňování léčiva.
Alginátové kuličky naložené léčivem jsou potaženy dostatečným množstvím přípravku EUDRAGIT® (Röhm) RS 30 D, aby poskytly potažené kuličky, které mají přibližně 20 % až přibližně 30 % hmotnosti povlaku na základě celkové hmotnosti povlaku a alginátových kuliček naložených léčivem.
EUDRAGIT®Röhm
, membránový povlak komplexu léčiv s iontoměničovou matricí, který reguluje difúzi, dále obsahuje změkčovadlo.
Změkčovadlajsou užitečné pro zvýšení pružnosti a snížení křehkosti povlaku. Změkčovadla také ovlivňují rychlost uvolňování léčiva. Změkčovadlo snižuje teplotu skelného přechodu povlaku a usnadňuje koalescenci aplikovaných kapiček do koherentního a ovlivňuje propustnost povlaku. Změkčovadla jsou známá v umění. Mezi nelimitující příklady změkčovadel patří triethyl citrát, diethyl sebakát, diethyl ftalát, tributyl citrát a acetyl tributyl citrát. V jednom provedení je změkčovadlem triethylcitrát.
Komplex léčiv s iontoměničovou matricí obsahuje od asi % do 30%, nebo od asi % do asi 20%, od asi 1% do asi 20%, nebo od asi 2% do asi 10%, změkčovadla na základě celkové hmotnosti komplexu léčiva s iontoměničovou matricí a membrány regulující difúzi.
Složení předkládaného vynálezusestávající z chlorfeniraminu, hydrokodonu a pseudoefedrinu jako účinných látek je stabilní v přítomnosti iontových složek.
Takové složení předkládaného vynálezu je stabilní v přítomnosti iontových složek v disperzním médiu.
Složení předkládaného vynálezu je stabilní v přítomnost difuzních protiiontů v disperzním médiu.
Složení předkládaného vynálezu je stabilní v přítomnosti elektrolytických léčiv, tj. chlorfeniraminu, hydrokodonu a pseudoefedrinu, v disperzním médiu.
Složení předkládaného vynálezusestávající z chlorfeniraminu, hydrokodonu a pseudoefedrinu jako účinných látek udržuje stabilitu v přítomnosti těchto léčiv ve volné formě v disperzním médiu, tj. léčiv, která nejsou vázána na iontoměničovou matrici.
Složení předkládaného vynálezu udržuje adekvátní profil postupného uvolňování léčiv z dispergované fáze v přítomnosti volných léčiv v disperzním médiu.
Disperzní médium se skládá z chlorfeniraminu, hydrokodonu a případně pseudoefedrinu jako účinných látek ve formě s okamžitým uvolňováním.
Léčiva v disperzním médiu nejsou vázána na iontoměničová matice.
Disperzní médium obsahuje solnou formu léčiva (léčiv).
kapalná forma Kompozice s řízeným uvolňováním podle vynálezu, které se skládají z chlorfeniraminu, hydrokodonu a pseudoefedrinu jako účinných látek, jsou stabilní v přítomnosti volných léčiv a/nebo difuzních protiiontů v disperzním médiu.
Složení vynálezu zahrnuje prodlouženou fázi uvolňování a fázi okamžitého uvolňování, kde bezprostřední fáze obsahuje určité množství volného léčiva, přičemž množství léčiva uvolněného z fáze prodlouženého uvolňování do fáze okamžitého uvolňování před podáním pacientovi je menší než 30 % nebo méně než 25 % nebo méně než 20 % nebo méně než 10 %, méně než 5 %, méně než % nebo méně než % na základě celkového molárního množství léčiva v disperzním médiu a dispergované fázi.
Předkládaný vynález je zaměřen na řízené uvolňování v kapalné formě Kompozice, které obsahují tři léky používané pro tři různé terapeutické indikace, např. chlorofeniramin pro léčbu alergií a rýmy, hydrokodon pro léčbu kašle a pseudoefedrin pro léčbu nosní obstrukce.
Tři léky používané pro tři různé terapeutické indikace: např. chlorfeniramin pro léčbu alergií a rýmy, hydrokodon pro léčbu kašle a pseudoefedrin pro léčbu nosní obstrukce.
Jeden nebo více léků v dispergované fázi se vyluhuje do disperzního média před jeho podáním pacientovi.
asi 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 70 % a až 75 % léčiva se uvolní z disperzní fáze do disperzního média před jeho podáním pacientovi, na základě celkového molárního množství léčiva v disperzním médiu a dispergované fázi.
z cca 15% na cca 35% a další provedení asi 25% léčiva se uvolňuje z disperzní fáze do disperzního média před jeho podáním pacientovi, na základě celkového molárního množství léčiva v disperzním médiu a dispergované fázi.
hmotnostní poměr léčiva ve fázi okamžitého uvolňování ke stejnému léčivu ve fázi prodlouženého uvolňování kapalného přípravku s prodlouženým uvolňováním složení vynálezu s prodlouženým uvolňováním sestávající z chlorfeniraminu, hydrokodonu a pseudoefedrinu jako účinných látek je o , nebo o , nebo o V jednom takovém provedení, Poměr IR/ER léčiva je přibližně
hmotnostní poměr chlorfeniraminu v části s okamžitým uvolňováním k části s prodlouženým uvolňováním perorální kompozice vynálezu je přibližně , a hmotnostní poměr hydrokodonu v části s okamžitým uvolňováním k části s prodlouženým uvolňováním je přibližně , a hmotnostní poměr pseudoefedrinu v části s okamžitým uvolňováním k části s prodlouženým uvolňováním je od přibližně do přibližně
Složení léčivaObsahuje od , mg, mg, až do mg, až do mg, až do mg, až do mg, až do mg každého léčiva (léčiv) nebo účinné látky (účinných látek) na 1 ml jedné dávky kapalné formy léčiva s řízeným uvolňováním.
Takové složení léčiva obsahuje od , mg, mg, mg, až mg, až mg, až mg, až mg, až mg každého léčiva (léčiv) nebo účinné látky (účinných látek) na 5 ml jednotlivé dávky kapalné formy léčiva s řízeným uvolňováním.
mg, mg, mg, mg, mg, mg, mg, mg, a až mg, mg, mg, mg, mg, mg každého léku / léků nebo Účinná látka/látky na 5 ml jedné dávky kapalné formy léčiva s řízeným uvolňováním.
Disperzní médium dále obsahuje vysokou koncentraci pomocných látek, které jsou vysoce hydratované a schopné se spojit s vodou v disperzním médiu
Léčiva vynálezu jsou vysoce rozpustná ve vodném disperzním médiu, přítomnost vysoce hydratované složky v disperzním médiu přitahuje vodu v disperzním médiu nezbytném k zahájení rozpouštění léčiva z komplexu lék-ionvýměnová matrice. Pouze do doby, než je formulace podána a žaludeční kapaliny (převážně voda) zředí disperzní médium, se léčiva rozpustí a stanou se dostupnými a začnou pronikat membránou a/nebo difundovat z kuličky.
Disperzní médium je v podstatě bez volné drogy, například v disperzním médiu je méně než % drogy nebo méně než % drogy.
Vysoce hydratovaná složka je přítomna v disperzním médiu, na základě hmotnosti k hmotnosti, asi 10 % až asi 20 %, asi 20 % až asi 30 %, asi 30 % až asi 40 %, asi 40 % až asi 50 %, asi 50 % až asi 60 %.
Složka je přítomna v přibližně 60 % až 65 %, až asi 70 %.
Disperzní médium obsahuje sacharózu nebo jiné molekuly cukru.
Disperzní médium obsahuje, v poměru k hmotnosti, více než 10 % sacharózy, více než 20 % sacharózy, více než 30 % sacharózy, více než 40 % sacharózy nebo více než 50 % sacharózy.
Disperzní médium obsahuje asi 65 % sacharózy (tj. Sirup NF), ale ne více než asi 70% sacharózy.
Mezi další příklady pomocných látek zahrnutých do vynálezu patří mimo jiné dextróza, manitol, fruktóza, polyethylenglykol, glykoly a glyceriny.
Disperzní médium obsahuje, v poměru k hmotnosti, více než 10 % disperzních médií. dextróza, manitol, fruktóza, polyethylenglykol, glykol nebo glycerin, více než 20 % dextrózy, manitol, fruktóza, polyethylenglykol, glykol nebo glycerin, více než 30 % dextrózy, manitol, fruktóza, polyethylenglykol, glykol nebo glycerin, více než 40 % dextrózy, manitol, fruktóza, polyethylenglykol, glykol nebo glycerin, nebo více než 50 % dextrózy, manitol, fruktóza, polyethylenglykol, glykol nebo glycerin.
Disperzní médium obsahuje asi 65 % dextrózy, manitolu, fruktózy, polyethylenglykolu, glykolu nebo glycerinu, ale ne více než asi 70 % dextrózy, manitolu, fruktózy, polyethylenglykolu, glykolu nebo glycerinu.
dextrosemanitol, fruktóza, polyethylenglykol, glykol nebo glycerin.
kapalná forma složení léčiva s řízeným uvolňováním vynálezusestávající z chlorfeniraminu, hydrokodonu a pseudoefedrinu jako účinných látek může dále obsahovat disperzi Doplňková látka vybraná ze skupiny sestávající ze stabilizačních činidel, dispergačních činidel a podobných látek za předpokladu, že pomocné látky neovlivňují nepříznivě zamýšlenou funkci vynálezu.
Složení léčiva s řízeným uvolňováním v kapalné formě vynálezu, které se skládá z chlorfeniraminu, hydrokodonu a pseudoefedrinu jako účinných látek, může dále obsahovat pomocné látky užitečné v perorálních kapalných dávkách, jako jsou např. sladidla, aromata, barviva, zahušťovadla a podobně, za předpokladu, že pomocné látky neovlivňují nepříznivě zamýšlené fungování vynálezu.
Výhody lékové formy předkládaného vynálezu, která se skládá z chlorfeniraminu, hydrokodonu a pseudoefedrinu jako účinných látek, spočívá v tom, že mechanismy zachycování iontů, osmotické kontroly a termodynamického vyvažování jsou obecně použitelné a inherentně stabilní a skutečnost, že účinky mohou být realizovány použitím tradičních a široce přijímané farmaceutické pomocné látky, které by mohl využít člověk zběhlý v tomto umění.
Kationtové aktivní látky užitečné v tomto vynálezu jsou chlorfeniramin, hydrokodon nebo pseudoefedrin.
Mezi užitečné léky patří solné formy výše uvedených elektrolytických léčiv.
Solnou formou léčiva může být maleát, hydrochlorid nebo bitartrát.
Mezi užitečné léky patří také neutrální formy výše uvedených elektrolytických léčiv, které tvoří ionty při spojení nebo reakci s iontoměničovou matricí.
Komplex léčiva s iontoměničovou matricí obsahuje iontoměničovou matrici v množství dostatečném k přeměně léčiva do iontové formy.
Komplex léčiv s iontovou výměnnou matricí obsahuje iontoměničovou matrici v množství více než dostatečném k přeměně léčiva na iontovou formu.
Léčiva nebo účinné látky se spojují v jedné částici, peletě nebo korálku v kapalné formě léčiva s řízeným uvolňováním Složení vynálezu sestávající z chlorfeniraminu, hydrokodonu a pseudoefedrinu jako účinných látek.
Taková léčiva se spojují s farmaceuticky přijatelnou iontoměničovou matricí, která má opačný povrchový náboj než léčiva.
Taková léčiva se spojují se stejnou farmaceuticky přijatelnou iontoměničovou matricí, která má povrchový náboj opačný než léčiva. Vazba těchto léčiv na stejnou iontoměničovou matrici nenarušuje řízené uvolňování každého léčiva v kompozici a poskytuje adekvátní rychlost uvolňování každého léčiva.
Dispergovaná fáze obsahuje farmaceuticky přijatelné solné formy léčiv nebo účinných látek. Dispergovaná
fáze obsahuje farmaceuticky přijatelnou solnou formu iontoměničové matrice.
Složení vynálezu se skládá z chlorfeniraminu, hydrokodonu a pseudoefedrinu jako účinných látek v jediném částice, pelety nebo lože, kde nedochází k žádným chemickým nebo fyzikálním interakcím mezi léčivy v takových částicích, peletách nebo kuličkách a přijatelných stabilních charakteristik a adekvátního profilu dodávání léčiva jsou dosaženy jediným povlakem regulujícím rychlost uvolňování léčiva.
Vazba takových léčiv na stejnou iontoměničovou matrici poskytuje výhodu v tom, že v dispergované fázi je pouze jeden pryskyřičný komplex vázaný na léčivo. Kromě toho může taková kombinace chlorfeniraminu, hydrokodonu a pseudoefedrinu do jedné částice, pelety nebo kuličky snížit povrchovou plochu částic, pelet nebo kuliček přítomných v celkovém produktu s kombinací léčiv a může zvýšit stabilitu produktu a účinných látek.
Další výhodou výše popsané technologie předkládaného vynálezu je, že dosahuje podobného nebo stejného profilu uvolňování pro všechna léčiva navázaná na stejnou pryskyřici a nevyžaduje odlišnou dávky nebo frekvenci dávkování pro každý lék vynálezu. Pokud se používají různé pryskyřice, pak může být profil uvolňování každého léku ovlivněn rozdíly ve stravě nebo fyziologii pacienta, takže daný pacient může dostávat příliš mnoho jednoho léku, ale příliš málo jiného.
Výše popsaná technologie předkládaného vynálezu umožňuje dosáhnout bioekvivalence pro chlorfeniramin, hydrokodon a pseudoefedrin současně. Umístění takových léků do jedné housenky s technologií jediného uvolňování také umožňuje dosáhnout profilu uvolňování léčiv, který bude konzistentnější napříč populací pacientů.
Chlorfeniramin, hydrokodon a pseudoefedrin se spojují v jedné částici, peletě nebo korálku, což znamená, že tato technologie ztěžuje extrakci nebo oddělení jednotlivých účinných látek takové kombinace léčiv.
Vazba těchto aktivních složek na stejnou iontovou výměnu Matrixumožňuje extrakci nebo separaci jakékoli jednotlivé účinné látky pro netrénovaného jedince mimořádně obtížnou.
Taková léčiva jsou vázána na jednu iontoměničovou matrici, není možné částečně izolovat jedno léčivo od ostatních na základě rozdílů ve fyzikálních vlastnostech, jako jsou hustoty, jednotlivých komplexů jednoho léčiva / jedné iontovýměnné matrice.
Technologie předkládaného vynálezu umožňuje výrobu kombinovaných léčivých přípravků, které obsahují chlorfeniramin, hydrokodon a pseudoefedrin tak, aby výsledný produkt měl snížený potenciál pro zneužívání drog a objížďka.
Chlorfeniramin, hydrokodon a pseudoefedrin se spojují s různými farmaceuticky přijatelnými iontovýměnnými matricemi, které mají povrchový náboj opačný než u příslušných léčiv.
Složení vynálezu je stabilní po dlouhou dobu, tj. po dobu nejméně 1 měsíce, po dobu nejméně 3 let. měsíců, po dobu nejméně 6 měsíců, po dobu jednoho roku, po dobu dvou let nebo po dobu tří, čtyř, pěti nebo více let.
Složení vynálezu udržuje chemickou, fyzikální a mikrobiologickou stabilitu po výše uvedenou dobu.
Charakteristiky stability složení léčivanapř. charakteristiky fyzikální, chemické a mikrobiologické stability určují, jak dlouho může být léčivo nebo účinná látka skladována v lahvičce v konečném složení připraveném k podání pacientovi.
Složení vynálezu je stabilní při pokojové teplotě po dobu nejméně 1 měsíce, po dobu nejméně 3 měsíců, po dobu nejméně 6 měsíců, po dobu jednoho roku, po dobu dvou let nebo po dobu tří, čtyř, pěti nebo více let.
Složení podle tohoto vynálezu má chemickou, fyzikální a mikrobiologickou stabilitu po dobu nejméně 1 měsíce, po dobu nejméně 3 měsíců, po dobu nejméně 6 měsíců, jednoho roku, dvou let nebo tří, čtyř, pěti nebo více roky.
Chemická stabilita se projevuje strukturální integritou léčiv nebo účinných látek ve složení v průběhu času. Chemická stabilita může být hodnocena pomocí chromatografických testů a/nebo měření účinnosti. Takové testy zjišťují přítomnost léčiva ve složení a přítomnost nebo nepřítomnost produktů rozkladu.
lék je považován za chemicky stabilní v čase X, kde X je delší časové období než nula (tj. doba, kdy je kompozice vyrobena), pokud je v té době přítomno X % léku, který byl přítomen v čase nula, a vykazuje adekvátní charakteristiky strukturální integrity nebo stejné nebo podobné, nebo ne významně odlišné strukturální charakteristiky ve srovnání s těmi, které se očekávají v čase nula.
složení podle tohoto vynálezu má chemickou stabilitu po dobu nejméně 1 měsíce, po dobu nejméně 3 měsíců, po dobu nejméně 6 měsíců, jednoho roku, dvou let nebo tří, čtyř, pět a více let.
Složení předkládaného vynálezu se projevuje např. v integritě membrány regulující difúzi nebo funkčního povlaku obalujícího dispergovanou fázi a její propustnosti. Fyzikální stabilita může být hodnocena pomocí rozpouštěcí zkoušky.
Test rozpouštění může být proveden od času nula (tj. v době, kdy je kompozice vyrobena) nebo v čase X, kde X je jakýkoli čas nad nulou, například 1 týden, 2 týdny, 3 týdny, 1 měsíc, 3 měsíce, 6 měsíců, 1 rok, 2 roky, 3 roky, 4 roky nebo 5 let.
Testování rozpouštění ukazuje množství léčiva uvolněného po umístění kompozice do chemického prostředí, které je ekvivalentní do životního prostředí v gastrointestinálním traktu pacienta.
Testování rozpouštění odráží rychlost uvolňování léku při jeho podání pacientovi.
profil rozpouštění nebo uvolňovánítj. množství léčiva uvolňované v průběhu času v každém měřeném časovém bodě (po jeho umístění do vhodného chemického prostředí nebo po jeho podání pacientovi) a rychlost uvolňování léku svědčí o fyzické stabilitě složení léku.
fyzikálně stabilní složení léčiva v určitém čase X by vykazovalo stejný, podobný nebo alespoň ne významně odlišný profil rozpouštění nebo uvolňování stanovený pomocí testu rozpouštění, jaký by se očekával od složení léčiva testovaného v čase nula, tj. když se test provádí bezprostředně po výrobě léku.
Fyzikálně stabilní složení léčiva by mělo určité očekávané množství léčiva uvolněného v prvním časovém bodě testu (tj. na začátku testu). Přesněji řečeno, v prvním bodě testu by fyzikálně stabilní kompozice, která nemá část s okamžitým uvolňováním, nevykazovala žádné uvolnění léčiva nebo by byla velmi nízká úroveň uvolňování léčiva, tj. uvolnění méně než 10 % nebo méně než 5 % nebo méně než 1 % léčiva z prodloužené fáze uvolňování. Fyzikálně stabilní složení léčiva by dále mělo určitou očekávanou rychlost uvolňování léčiva, tj. určité množství léčiva uvolňovaného v každém následujícím časovém bodě po jeho umístění do vhodného chemického prostředí nebo po jeho podání pacientovi.
Složení předkládaného vynálezu má fyzickou stabilitu po dobu nejméně 1 měsíce, po dobu nejméně 3 měsíců, po dobu nejméně 6 měsíců, jednoho roku, dvou let nebo tří, čtyř, pěti nebo více let.
Lékové složení vynálezu může být skladováno v lahvičce po dobu nejméně 1 měsíce, po dobu nejméně 3 měsíců, po dobu nejméně 6 měsíců, jeden rok, dva roky, nebo tři, čtyři, pět nebo více let, při zachování jeho fyzické stability.
Složení předkládaného vynálezu si také zachovává mikrobiologickou stabilitu v průběhu času.
Mikrobiologická stabilita složení léčiva odráží nepřítomnost kontaminace mikroorganismy takového složení.
Složení předkládaného vynálezu má mikrobiologickou stabilitu po dobu nejméně 1 měsíce, po dobu nejméně 3 měsíců, po dobu nejméně 6 měsíců, jednoho roku, dvou let nebo tří, čtyř, pěti nebo více let.
složení předkládaného vynálezuVzhledem ke stabilním charakteristikám kapalné formy kompozic s řízeným uvolňováním podle tohoto vynálezu mají tyto kompozice dlouhou trvanlivost, tj. trvanlivost jeden rok nebo více. Předpokládá se, že kompozice tohoto vynálezu budou mít dobu skladování při pokojové teplotě nejméně 1 měsíc, nejméně 3 měsíce, nejméně 6 měsíců, přibližně jeden rok, asi dva roky nebo tři, čtyři, pět nebo více let, během nichž je zachována stabilita a charakteristiky profilu uvolňování léčiva těchto přípravků. V jiných Provedení Formulace s postupným uvolňováním je fyzikálně a chemicky stabilní po dobu více než 1 měsíce, více než 3 měsíce, více než 6 měsíců, více než 1 rok, více než asi 2 roky, více než asi 3 roky nebo více než 4 roky a více než 5 let.
Předkládaný vynález poskytuje kombinovanou formulaci sestávající z chlorfeniraminu, hydrokodonu a pseudoefedrinu jako účinných látek a obsahující část s prodlouženým uvolňováním a část s okamžitým uvolňováním, která při podání pacientovi dosahuje bioekvivalence s přípravkem (produkty) s okamžitým uvolňováním obsahujícím tyto léky (léčiva).
kombinovaná formulace sestávající z chlorfeniraminu, hydrokodonu a pseudoefedrinu jako účinných látek a obsahující část s prodlouženým uvolňováním a s okamžitým uvolňováním, která po podání pacientovi dosahuje bioekvivalence s přípravkem/přípravky s okamžitým uvolňováním obsahujícím tyto léky.
Tento vynález se týká na nekapalný perorální prostředek léčiva s prodlouženým uvolňováním
nekapalný perorální prostředek s prodlouženým uvolňováním obsahující první část a druhou porci, přičemž první část obsahuje antihistaminikum, antitusikum a volitelně dekongestant jako účinné látky ve formě s okamžitým uvolňováním, druhá část obsahuje částici, peletu nebo kuličku, která obsahuje antihistaminikum, antitusikum a dekongestant jako tři účinné látky ve formě s prodlouženým uvolňováním
podání jedné dávky netekutého perorálního léčivého přípravku pacientovi poskytuje sérové hladiny tří účinných látek po dobu nejméně 8 hodin, které jsou bioekvivalentní sérovým hladinám dosaženým podáním přiměřeného počtu dávek, ve stejném časovém období z referenčních léčivých přípravků s okamžitým uvolňováním schválených FDA (IR RLD) složených z účinných látek a příslušný počet dávek odpovídá počtu dávek doporučených na jednom nebo více štítcích schválených FDA pro podávání kompozic IR RLD ve stejném časovém období.
FDA RLD
antitusikum je narkotické antitusikum.
první část neobsahuje dekongestant.
částice, pelety nebo kuličkydále obsahují povlak.
antihistaminikum, antitusikum a dekongestant se spojují v jedné částici, peletě nebo kuličce.
částice, pelety nebo kuličky dále obsahují farmaceuticky přijatelnou iontovýměnnou matrici, ve které antihistaminikum, antitusikum a dekongestant Spojte se s iontoměničovou maticí.
Jedno takové provedení dále zahrnuje pomocnou látku vybranou ze skupiny sestávající ze sladidel, ochucovadel, barviv a jakékoli jejich kombinace.
Další takové provedení je dále obsahující přísadu vybranou ze skupiny sestávající ze stabilizačních činidel, dispergačních činidel a jakékoli jejich kombinace.
Předkládaný vynález se týká nekapalného perorálního léčiva s prodlouženým uvolňováním
Nelikvidního perorálního léčivého přípravku s prodlouženým uvolňováním obsahujícího první část a druhou část, přičemž první část obsahuje antihistaminikum, antitusikum a případně dekongestant, jako účinné látky ve formě s okamžitým uvolňováním, druhá část je částice, peleta nebo kulička, která obsahuje antihistaminikum, antitusikum a dekongestant jako účinné látky ve formě s prodlouženým uvolňováním
Podání dostatečného počtu dávek netekutého lékového složení pacientovi k dosažení rovnovážného stavu sérových hladin tří účinných látek po dobu delší než 24 hodin poskytuje sérové hladiny účinných látek, které jsou bioekvivalentní na sérové hladiny dosažené podáním přiměřeného počtu dávek jedné nebo více lékových forem s okamžitým uvolňováním schválených FDA složených z účinných látek ve stejném časovém období a příslušný počet dávek odpovídá počtu dávek doporučených na jednom nebo více štítcích schválených FDA pro podání jednoho nebo více okamžitých
dávek schválených FDA. tento vynález se týká metody pro dosažení sérových hladin antihistaminika, antitusika a dekongestiva u savců po dobu nejméně 8 hodin, které jsou bioekvivalentní sérovým hladinám dosaženým podáním přiměřeného počtu dávek ve stejném časovém období kompozic uvedených referenčních léčiv s okamžitým uvolňováním (IR RLD) schválených FDA pro stejného savce, přičemž metoda zahrnuje:
netekuté perorální léčivé přípravky s prodlouženým uvolňováním obsahující první část a druhou část, přičemž První část obsahuje antihistaminikum, antitusikum a volitelně dekongestant jako účinné látky ve formě s okamžitým uvolňováním, přičemž druhá část obsahuje částice, pelety nebo kuličky, které obsahují antihistaminikum, antitusikum a dekongestant jako účinné látky ve formě s prodlouženým uvolňováním, a
tento vynález se týká metody pro dosažení sérových hladin antihistaminika u savců v ustáleném stavu, antitusikum a dekongestant při podání netekutého perorálního léku s prodlouženým uvolňováním (ER), přičemž sérové hladiny jsou bioekvivalentní sérovým hladinám dosaženým podáním jednoho nebo více kompozic s okamžitým uvolňováním (IR) obsahujících účinné látky a neaktivní složky, přičemž uvedené účinné látky sestávají z antihistaminika (např. chlorfeniraminu), antitusika (např. hydrokodon) a pseudoefedrinu (např. pseudoefedrin) na stejné savci, kde metoda zahrnuje: podání netekutého perorálního léčivého přípravku ER savci obsahujícího první část a druhou porci, přičemž první část obsahuje antihistaminikum, antitusikum a dekongestant jako účinné látky ve formě s okamžitým uvolňováním, a kde druhá část obsahuje částice, pelety nebo fazole
IRokamžité uvolnění
tento vynález se týká nové formulace obsahující jako aktivní farmaceutické složky (API), antihistaminikum, antitusikum a dekongestant, přičemž formulace vykazuje uvolňování všech tří léků s prodlouženým uvolňováním (ER).
předkládaný vynález poskytuje formulaci obsahující novou směs forem okamžitého uvolňování (IR) a ER forem chlorfeniraminu, pseudoefedrinu a hydrokodonu v rámci jednoho produktu.
Nové formulace tohoto vynálezu zahrnují ty, které vedou k IR/ER kombinované přípravky, které lze dávkovat dvakrát denně se stejnou účinností jako dříve dostupné IR přípravky obsahující všechny tři léky, nebo kombinace IR a/nebo ER produktů obsahující pouze jeden nebo dva léky.
Antihistaminikum inhibuje uvolňování nebo působení histaminu v těle, například tím, že působí jako antagonista antihistaminik nebo inverzní agonista na příslušném buněčném receptoru, jako je receptor H1. Histamin způsobuje překrvení, kýchání, rýmu a ucpaný nos, svědění a slzení očí spojené s alergiemi, nachlazením a chřipkou (chřipkou). Antihistaminika mohou zabránit tomu, aby se histaminy připojily k buňkám a způsobily takové příznaky. Mezi příklady antihistaminik patří chlorfeniramin, bromfeniramin, dimenhydrinát, difenhydramin, loratadin, meklizin a quetiapin. V jednom z provedení tohoto vynálezu je antihistaminikum chlorfeniramin.
Chlorfeniramineen zahrnuje jakoukoli formu lék a v jednom specifickém provedení je chlorfeniramin maleát chlorfeniramin (CPM), známý také pod chemickým názvem 2-pyridinpropanamin, -(4-chlorfenyl)-N,N-dimethyl-, (Z)butenedioát (1:1).
CPMchlorfeniramin maleát
2-pyridinpropanamin-(4-chlorfenyl)-N,N-dimethyl-, (Z)butenedioát (1 :1).
Dekongestanty mohou také pomoci zmírnit ucpaný nos a ucpaný nos způsobený nachlazením nebo chřipkou, zánětem vedlejších nosních dutin nebo alergiemi. Překrvení nosu, dutin a hrudníku je způsobeno oteklými, rozšířenými nebo rozšířenými krevními cévami v membránách nosu a dýchacích cest. Tyto membrány mají bohatou zásobu krevních cév s velkou kapacitou pro expanzi (otok a překrvení). Histamin stimuluje tyto krevní cévy k rozšíření. Dekongestanty naproti tomu způsobují zúžení nebo zúžení krevních cév v těchto membránách, což vytlačí velkou část krve z membrán, takže se smrští. dýchací cesty se opět otevřou. Obecně platí, že dekongestanty jsou chemicky spojeny s adrenalinem, přírodním dekongestantem, který je také druhem stimulantu.
pseudoefedrinNejběžnější perorální dekongestanty jsou pseudoefedrin a fenylefrin.
dekongestantis pseudoefedrin (PSE).
PSEpseudoefedrin
pseudoefedrin zahrnuje jakoukoli formu léku a v jednom specifickém provedení je pseudoefedrin hydrochlorid, známý také pod chemickým názvem benzenemethanol,-[l-(methylamino)ethyl]-,[S-(R*,R*)]-, hydrochlorid.
Léky proti kašli se obecně dělí na dva typy: antitusika a expektorans.
Antitusikum je lék používaný k potlačení nebo zmírnění kašle a zahrnuje nenarkotika a narkotika.
Benzonatát, dextromethorfan, karbetapentane jsou příklady nenarkotických antitusitik.
Dextromethorfan (antitusikum) a guaifenesin (expektorans)jsou někdy vzájemně kombinovány.
HChydrokodon
analgetikum, což je polosyntetický opioid odvozený od dvou přirozeně se vyskytujících opiátů, kodeinu a thebainu.
Hydrokodon zahrnuje jakoukoli formu drogy.
Antitussiveis hydrokodon bitartrát, známý také pod chemickým názvem morfinagon, 4,5-epoxymethoxymethyl-,(5)-, [R-(R* ,R*)]-2,3-dihydroxybutan-dioát (1 :1), hydrát ().
Kombinace antihistaminik s dekongestanty jsou v současné době komerčně dostupné, jako jsou Actifed, Allegra-D®, Chlor-Trimeton D®, Claritin D®, Contac®, Co-Pyronil 2®, Deconamine®, Demazin®, Dimetapp®, Drixoral®, Isoclor®, Nolamine®, Novafed A®, Ornade®, Sudafed Plus®, Tavist D®, Triaminic® a Trinalin®.®
Antitusivajsou také dostupná v kombinaci s jinými léky, jako jsou léky proti bolesti nebo antihistaminika. Takové kombinované produkty, známé jako Multisymptomové léky proti nachlazení, léčí mnoho příznaků najednou.
Hydrokodonová antitusika obsahují pouze hydrokodonbitartrát a homatropin methylbromid, například v Hycodanu®, Mycodonu® a Tussigonu®. V současné době jsou schváleny pouze dvě antitusické přípravky obsahující hydrokodon a chlorfeniramin, Tussionex Pennkinetic® (suspenze) a TussiCaps® (tobolka). Viz lék/unapproved_drugs/; přístup 11. dubna,
potlačující kašel, které kombinují hydrokodon a homatropin s jinými léky, jako je expektorans, jako je guaifenesin, nebo dekongestant, jako je fenylefrin nebo pseudoefedrin, nejsou v současné době v žádné formě schváleny.
expektorans, jako je guaifenesin
a dekongestant, jako je fenylefrin nebo pseudoefedrin.
Předkládaný vynález se liší od dříve dostupných kombinovaných produktů, protože zde popsané nové formulace obsahují tři účinné látky, tj. antihistaminikum, antitusikum a dekongestant a vykazují uvolnění všech tří účinných látek v těle prostřednictvím jediného perorálního produktu.
Nová formulace se dávkuje jednou za 12 hodin. Mezi další provedení patří ty, které se dávkují každých 8 hodin, 16 hodin, 24 hodin atd.
produkt je kapalná disperze pelet potažených ER v sirupu určeném k léčbě příznaků kašle, nachlazení a alergie.
Léková forma může obsahovat 10 nebo 15 mg hydrokodon bitartrátu, mg pseudoefedrin-hydrochloridu a 8 mg chlorfeniramin maleátu v kombinaci na dospělou dávku (5 ml).
Mohou být použity solné formy drog, ale mohou být použity i jiné formy drog, včetně základních forem.
Tyto účinné látky mají rozsáhlé lidské zkušenosti dávkované buď jednotlivě, nebo v kombinaci jako léky proti kašli na předpis i volně prodejné (OTC) proti nachlazení.
část ER formulace odpovídá potaženému kuličky, částice nebo pelety v kapalné suspenzi, s IR složkou umístěnou v kapalné suspenzi.
formulace tohoto vynálezu jsou připraveny pomocí technologie popsané v publikovaných patentových přihláškách vlastněných společností UPM Pharmaceuticals (viz U.S. Ser. No. 10/,, podaná 26. listopadu, U.S. Ser. No. 11/, podaná 9. června, a U.S. Ser. No. 11/, podaná 4. srpna), které jsou tímto začleněny odkazem, které se týkají výroby a použití určitého typu ER kuliček v suspenzi.
část ER v tomto vynálezu může obsahovat pevnou lékovou formu, jako je kapsle, tableta nebo jiná perorální pevná látka, s IR částí jako sekundární vrstvou nebo médiem mimo část ER.
perorální pevné formulace neobsahují žádné kapalné složky, tj. takové formulace neobsahují kapalnou fázi ani disperzní médium.
IR část perorálních pevných formulací nezahrnuje kapalnou fázi ani a disperzní prostředí.
perorální pevná formulace není před podáním subjektu smíchána s kapalnou fází, např. disperzním médiem.
jedna kombinace produktu ER vykazuje specifický poměr IR k ER, kde složka ER je v částicích, peletách nebo kuličkách a IR část je mimo (např. suspendována v sirupu; v prášku v kapsli, tabletu apod.).
poměr dosahuje hladin v krevním séru, které jsou bioekvivalentní (BE) s referenčními uvedenými léčivy (RLD) při jednorázové dávce a v ustáleném stavu.
Vynález se vztahuje na lékové složení s prodlouženým uvolňováním v netekuté formě.
"Netekutá forma", jak je zde použita, označuje složení, které není kapalnou formou obsahující dispergovanou fázi, která obsahuje komplex léčiva s iontoměničovou matricí, a disperzní médium, jak je popsáno v U.S. Ser. No. 10/, podaném 26. listopadu, U.S. Ser. No. 11/, podaném v červnu 9, , a U.S. Ser. No. 11/, podané 4. srpna, ).
podávání současných přípravků dosahuje určitých specifických rozsahů krevního séra (měřeno pomocí AUC, T max, Ty 2 atd.) u lidí v průběhu času, kde jsou hladiny bezpečné a účinné pro uvolnění ER hodinu a BE pro okamžité uvolnění RLD jak při jednorázové dávce, tak v rovnovážném stavu.
Perorální složení léku s prodlouženým uvolňováním se skládá z první a druhé části, přičemž první část obsahuje antihistaminikum, antitusikum a volitelně dekongestant jako účinné látky ve formě s okamžitým uvolňováním a kde druhá část obsahuje částice, pelety nebo kuličky, přičemž každá částeč, pelety nebo kuličky obsahují stejné antihistaminikum, antitusikum a dekongestant jako aktivní složky ve formě s prodlouženým uvolňováním.
Podání jedné dávky tohoto lékového přípravku pacientovi poskytuje sérové hladiny tři účinné látky po dobu nejméně 8 hodin, například 8, 12, 18 nebo 24 hodin, které jsou bioekvivalentní sérovým hladinám dosaženým podáním vhodného počtu dávek ve stejném časovém období složení léčiv (RLD) schválených FDA obsahujících účinné látky, přičemž příslušný počet dávek odpovídá počtu dávek doporučených na štítcích schválených FDA pro podávání IR schváleného IR schváleného FDA složení léčiv za stejné časové období.
schválený RLDFDA
ve formě částic, pelet nebo kuliček.
částice, pelety nebo kuličky o velikosti, kterou lze podat perorálně v kapalné nebo pevné lékové formě.
částice, pelety nebo kuličky mají takovou velikost a/nebo hustotu, že se neusazují v suspenzi.
průměr částice, pelety nebo korálky se pohybují od přibližně ?? m do přibližně ?? m; v jiném provedení, přibližně od ?? m do přibližně ?? m; a v jiném provedení asi od 1 ?? m do asi ?? m. V jednom provedení je průměr částic, pelet nebo kuliček asi ?? m.
suspenzní formulace obsahující antihistaminikum, antitusikum a pseudoefedrin, kde formulace vykazuje IR a ER uvolňování všech tří léků, využívá skutečnosti, že pseudoefedrin uvolňuje z ER částice, pelety nebo kuličky rychleji než antihistaminikum (např. chlorfeniramin) nebo antitusikum (např. hydrokodon).
antihistaminika, chlorfeniramin
antitussivee, hydrokodon
Tyto přípravky mohou obsahovat antihistaminika, antitusika a pseudoefedrin v ER částicích, peletách nebo kuličkách, zatímco IR kapalná/vehikulová část obsahuje antihistaminikum a antitusikum, ale ne pseudoefedrin.
takové formulace stále vykazují IR a ER uvolňování všech tří léčiv způsobem, který je bioekvivalentní s uvolňováním léků při podání odpovídajících RLD dávkovaných dvakrát nebo vícekrát
neaktivní složky sloužící jako nosič pro účinné látky ve formulacích předkládaného vynálezu zahrnují: kopolymer methakrylátu amonného, monohydrát laktózy, methylparaben, mikrokrystalickou celulózu, propylparaben, čištěná voda, alginát sodný, sacharóza, mastek, oxid titaničitý, triethylcitrát.
Inertní složky, jako jsou tyto, mohou být použity k přípravě dvou odlišných fází ve formulacích předkládaného vynálezu: disperzní médium, obsahující verze léčiv s okamžitým uvolňováním, rozpuštěné v sirupu, a dispergovaná fáze obsahující potažené částice, pelety nebo kuličky obsahující části léčiv s prodlouženým uvolňováním.
Bioekvivalence je farmakokinetický termín používaný k popisu biologických in vivo ekvivalence dvou přípravků léčiva.
požadavek na bioekvivalenci odkazuje na požadavek uložený FDA pro testování specifikovaných léčivých přípravků in vitro a/nebo in vivo, který musí být splněn jako podmínka uvedení na trh podle 21 C.F.R. ?? (f).
americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) definoval bioekvivalenci jako "absenci významného rozdílu v rychlosti a rozsahu, v jakém se účinná látka nebo účinná část ve farmaceutických ekvivalentech nebo farmaceutických alternativách stává dostupnou v místě účinku léku, pokud je podáván ve stejné molární dávce za podobných podmínek ve vhodně navržené studii." 21 C.F.R. ??
BElze měřit porovnáním vhodných farmakokinetických parametrů mezi oběma léky a určením, zda spadají do přijatelného limitu.
"Bioekvivalentní" sérové hladiny účinné látky znamenají, že průměrný log transformované hodnoty AUC infimty měřené během studie s jednou dávkou a C max C min a AUCinfimty měřené během studie ustáleného stavu pro účinnou látku, měřené v séru pacienta po podání prvního léčivého přípravku obsahujícího tuto účinnou látku, jsou v rozmezí 80 až procent C max, C min a AUCinfimty pro léčivou látku, měřené v séru po podání druhého léčivého přípravku obsahujícího léčivou látku, v rámci 90% intervalu spolehlivosti.
FDA doporučuje logaritmickou transformaci farmakokinetických parametrů před provedením statistické analýzy pro stanovení BE.
tradiční limity BE doporučené FDA jsou, že logaritmicky transformované farmakokinetické parametry musí být v rozmezí 80 až procent od sebe, v rámci 90% intervalu spolehlivosti.
studie s jednou dávkou je studie, ve které je produkt ER, který je předmětem zájmu, podán pacientům pouze jednou, a jeho odpovídající IR referenční léky (RLD) jsou dávkovány na ekvivalentní 12hodinovou dávku podle pokynů FDA schváleného štítku na IR RLD.
studie ustáleného stavuje studie, ve které se požadovaný produkt ER a IR RLD podávají opakovaně v průběhu času, dokud není dosaženo hladiny API v krevním séru v ustáleném stavu.
C max označuje nejvyšší sérovou koncentraci (např. ng/ml) pozorovanou u pacienta po podání po dosažení rovnovážného stavu.
C minodkazuje na nejnižší sérovou koncentraci (např. ng/ml) pozorovanou u pacienta po dosažení rovnovážného stavu léku.
AUC nekonečno nebo "AUC" označuje oblast (např. ng/ml x h) pod křivkou, která vykresluje koncentraci účinné látky v séru v průběhu času, od času 0 do nekonečna, po podání jedné nebo více dávek léčivého přípravku v průběhu časového období (např. 8, 12, 24, 48 hodin atd.).
C mina časové období
C maxa časové období pro účinnou látku lze měřit dobře známými metodami.
RLDReference uvedený lék
ANDazkrácená aplikace nového léku
jedno léčivo obsahující RLD jsou definovány FDA.
RLD zahrnují samostatné IR léčivé přípravky obsahující jednu účinnou látku. Dávky RLD mohou být dávkovány v kombinaci, například podáváním postupně podle jejich dávkovacích instrukcí, za účelem srovnání s formulacemi předkládaného vynálezu.
Termín "referenční uvedený lék" nebo "RLD" také odkazuje na koktejl obsahující dva nebo více RLD jednotlivých léků.
RLD může být koktejl obsahující antihistaminikum RLD, antitusikum RLD a dekongestant RLD.
FDA-uznávaný RLDje Chlor-Trimeton Syrup.
FDA-uznávaný RLD je Sudafed Syrup.
Hydrokodon uznaný FDA RLD je Hykodanový sirup.
Provedení předkládaného vynálezu integrovat výhody tří obecně uznávaných jako bezpečné a účinné (GRASE) API, tj. antihistaminika, antitusika a dekongestiva, do jednoho léku ER.
Bezpečné a účinné
IR/ER formulace obsahující antihistaminikum, antitusikum a dekongestant, kde formulace vykazuje uvolňování ER všech tří léků při podání jediného produktu, poskytuje výhody oproti aktuálně dostupným produktům, které buď neobsahují všechny tři účinné látky a/nebo jsou pouze IR produkty.
Formulace předkládaného vynálezu mohou být také prodávány ve vhodných nádobách o jednotkách dávky 4 unce. Pacienti budou také muset užívat léky méně často a budou mít menší riziko, že vynechají potřebné dávky k udržení úlevy v průběhu dne. Vzhledem k tomu, že compliance pacienta je všudypřítomným a dobře známým problémem, formulace, která poskytuje bioekvivalentní Dávky všech tří léků v jedné dávce (např. 12hodinová dávka) nabízejí významné výhody oproti v současnosti dostupným přípravkům.
předkládaný vynález poskytuje formulaci obsahující novou směs IR a ER forem chlorfeniraminu, pseudoefedrinu a hydrokodonu v rámci jednoho produktu, kde je jediný produkt podáván pacientovi méně často, při dosažení bioekvivalence, u pacientů, kterým je podáván přípravek (přípravky) s okamžitým uvolňováním obsahující tyto léky.
Předkládaný vynález se také vztahuje na formulace kombinovaných léčiv a způsoby výroby takových formulací, jako jsou stabilní perorální léky s prodlouženým uvolňováním v kapalné suspenzi nebo pevné kapsle nebo tablety, které obsahují částice, pelety nebo kuličky se dvěma nebo více aktivními složkami obsaženými v každé jednotlivé částici, peletě nebo kuličce.
Tento přístup má řadu výhod nejen oproti IR formulacím, ale také oproti ER Formulace.
Vynález poskytuje novou formu perorální kapalné suspenze, která se skládá ze složky s prodlouženým uvolňováním obsahující pelety, kuličky nebo částice obsahující jedno nebo více léčiv, přičemž pelety, kuličky nebo částice jsou suspendovány v sirupu.
Sirup může také obsahovat jedno nebo více léčiv.
Příkladem takové perorální tekuté suspenze je tato specifikace.
Formulace perorální kapalné suspenze dosahuje lepších vlastností než předchozí techniky.
složka ER ukázkové formulace obsahuje kuličky obsahující tři léčiva spojená s iontovýměnnou matricí a tyto kuličky jsou suspendovány v sirupu.
Formulace poskytuje výrazně zvýšenou stabilitu produktu oproti jiným kapalným formulacím.
K degradaci léčiva dochází ve vodném prostředí. Zatímco degradace může být minimalizována použitím pevných lékových forem, zabraňuje to snadnému dávkování a flexibilita dávkování, která se nachází v kapalných formulacích.
současná vynalézavá forma dávkování minimalizuje vystavení vodě dvoustupňovým přístupem: (1) kuličky vykazují vlastnosti ER, spíše než aby byly snadno rozpustné v kapalné fázi používané k zavěšení kuliček; a (2) kapalná fáze je sirup, kde přítomnost cukrů snižuje aktivitu vody v kapalné fázi.
snížením aktivity vody a zvýšením osmotického tlaku, dále slouží k: (a) minimalizaci vyplavování léčiv z ER kuliček do sirupu; a (b) zabraňuje degradaci kuliček.
Kuličky jsou pak schopny uvolňovat léčiva, například tím, že kuličky nabobtnají a degradují ve střevech, což umožňuje uvolnění léčiva z ER.
koncentrace komplexu léčiva s iontoměničovou matricí v kapalné formě Složení léčiva s řízeným uvolňováním Složení léčiva vynálezusestávající z chlorfeniraminu, hydrokodonu a pseudoefedrinu jako Účinné látky se mohou lišit v širokém rozmezí v závislosti např. na konkrétním léku, obsahu léčiva v komplexu léčiva s iontoměničovou matricí; stav nebo symptom, který má být léčen; a věk pacienta.
Koncentrace komplexu léčiva z iontoměničové matrice v kapalné formě složení léčiva s řízeným uvolňováním se pohybuje od přibližně 5 % do přibližně 90 % hmotnosti na základě celkové hmotnosti kapalné formy složení léčiva s řízeným uvolňováním; v jiném provedení takového složení se hmotnost komplexu léčiva z pryskyřice s iontoměničovou matricí pohybuje od přibližně 10 % do přibližně 50 % na základě na základě celkové hmotnosti kapalné formy složení léčiva s řízeným uvolňováním; A v dalším provedení takového složení se hmotnost komplexu léčiva z iontoměničové matrice pohybuje od asi 20% do asi 40% na základě na základě celkové hmotnosti kapalné formy složení léčiva s řízeným uvolňováním.
Metoda přípravy dispergované fáze zahrnuje smíchání léčiva v práškové formě a iontoměničové matrice v práškové formě.
Mohou být použity solné formy léčiva a iontovýměnná matrice.
Metoda míchání prášků pro přípravu dispergované fáze podle předkládaného vynálezu je nákladově a časově efektivní ve srovnání s konvenčními metodami dosavadního stavu.
Iontoměničová matrice je alginát sodný.
Prášky chlorfeniramin maleátu, pseudoefedrin-hydrochloridu a hydrokodon-bitartrátu samostatně nebo v kombinaci mohou být smíchány s prášky alginátu sodného.
Do směsi léčiv a iontovýměnných prášků může být přidána laktóza, mikrokrystalická celulosa a/nebo jiné pomocné látky.
Každá kulička nebo peleta obsahuje několik účinných látek spojených se stejnou iontovýměnnou matricí.
Každá kulička nebo peleta může obsahovat chlorfeniramin maleát, pseudoefedrin hydrochlorid a hydrokodon bitartrát spojený s prášky alginátu sodného.
Výsledné kuličky jsou potaženy přípravkem EUDRAGIT® za přítomnosti triethylcitrátu a mastku v procesoru s fluidním ložem. Poté se potažené perle smíchají s mastkem a vytvrdí se v peci. V jednom takovém provedení jsou potažené korálky vytvrzovány po dobu 2 hodin, 4 hodin, 8 hodin, 16 hodin, 24 hodin nebo 48 hodin. V některých provedeních jsou potažené korálky vytvrzovány přibližně od 16 hodin do přibližně 24 hodin. Doba vytvrzování potažených kuliček může mít vliv na rychlost uvolňování léčiva z potažených kuliček.
Potažené kuličky obsahující chlorfeniramin, hydrokodon a pseudoefedrin jako účinné látky jsou suspendovány v disperzním médiu, které obsahuje solné formy léčiv, vodu a sacharózu.
Disperzní médium obsahuje chlorfeniramin maleát a hydrokodonbitartrát.
Disperzní médium obsahuje také pseudoefedrin-hydrochlorid.
Mediummůže také dále obsahovat konzervační látky, látky maskující chuť a další neaktivní přísady.
Výsledný kapalný produkt s postupným uvolňováním je schopen udržovat fyzikální a chemickou stabilitu v lahvičce a je schopen dosáhnout řízeného uvolňování léčivého přípravku při podávání pacientovi.
Předkládaný vynález se týká metody přípravy kapalné formy léčiva s řízeným uvolňováním sestávající z chlorfeniraminu, hydrokodonu a pseudoefedrinu jako účinných látek, které obsahuje:
příprava dispergované fáze, která zahrnuje přípravu částic, pelet nebo kuliček, v nichž se účinné látky obsahující chlorfeniramin, hydrokodon a pseudoefedrin spojují v jedinou částici, peletu nebo kuličku;
disperzní médium obsahující účinné látky sestávající z chlorfeniraminu, hydrokodonu a případně pseudoefedrinu;
krok přípravy Dispergovaná fáze dále zahrnuje asociaci chlorfeniraminu, hydrokodonu a pseudoefedrinu s farmaceuticky přijatelnou iontoměničovou matricí.
Krok přípravy dispergované fáze dále zahrnuje přípravu částic, pelet nebo kuliček sestávajících z chlorfeniraminu, hydrokodonu a pseudoefedrinu a farmaceuticky přijatelné iontovýměnné matrice, kde se chlorfeniramin, hydrokodon a pseudoefedrin vážou na iontovýměnnou matrici v jediné částici, peletě nebo perličce.
přípravy dispergované fáze