Recept na řešení 2330c ringers

WOA1 - Sloučeniny obsahující tetrazol - Patenty Google Sloučeniny

obsahující tetrazol Stáhnout PDF

Info

Číslo publikace
WOA1
WOA1PCT/EP/EPWWOA1WO A1WO A1WO A1EP WEP WEP WWO A1WO A1WO A1WO A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art klíčová slova
fenyl
alkyl
tetrazol
cykloalkyl
cyklopropan karboxamid
Datum stavu stavu
techniky Číslo přihlášky
PCT/EP/
Jiné jazyky
Francouzština (fr)
Vynálezce
Stefan BÄURLE
Adam James Davenport
Christopher STIMSON
James Lindsay Carr
Christian Abingdon BUBERT
Frédéric Jacques MARLIN
Jens Nagel
Nicole Schmidt
Andrea Rotgeri
Horst Irlbacher
Původní nabyvatel
Bayer Pharma Aktiengesellschaft
Datum přednosti (Datum přednosti je předpoklad a není právním závěrem. Společnost Google neprovedla právní analýzu a nečiní žádné prohlášení ohledně přesnosti uvedeného data.)
Datum podání
Datum zveřejnění
Přihláška podaná společností Bayer Pharma AktiengesellschaftfiledCriticalBayer Pharma Aktiengesellschaft
Priorita na US16/,prioritaKritický patent/USA1/en
Priorita na CAAprioritní patent/CAA1/en
Priorita na EPAprioritní patent/EPA1/en
Publikace WOA1publicationCriticalpatent/WOA1/en

Odkazy

  • 0CCC=C(C1(CC1)c1cc(Cl)ccc1)Nc(cc1)cc(C2=*CC*NN2)c1BrChemická sloučeninaCCC=C(C1(CC1)c1cc(Cl)ccc1)Nc(cc1)cc(C2=*CC*NN2)c1Brdescription8
  • MZGCGXQQDURFQT-UHFFFAOYSA-NBc(cc(c(C)c1)F)c1C1=NC[NH+](CC)[N-]1Chemická sloučeninaBc(cc(c(C)c1)F)c1C1=NC[NH+](CC)[N-]1MZGCGXQQDURFQT-UHFFFAOYSA-Ndescription1
  • GAQVIBGTDISBMM-UHFFFAOYSA-NCC(C)(CC1)CCC1C1(CC1)C(O)=OChemical compoundCC(C)(CC1)CCC1C1(CC1)C(O)=OGAQVIBGTDISBMM-UHFFFAOYSA-Ndescription1
  • RIEFOYHTRXZLEA-UHFFFAOYSA-NCCCC(C1(CC1)c1cccc(C)c1)=OChemical compoundCCCC(C1(CC1)c1cccc(C)c1)=ORIEFOYHTRXZLEA-UHFFFAOYSA-Ndescription1
  • YRVDLWAWDABESA-UHFFFAOYSA-NCCCC(C1CCC(C)(C)CC1)C(O)=OChemical compoundCCCC(C1CCC(C)(C)CC1)C(O)=OYRVDLWAWDABESA-UHFFFAOYSA-Ndescription1
  • FVILCKXIARCDGU-UHFFFAOYSA-NFC(Cc1n[nH]cc1)(F)FChemikální sloučeninaFC(Cc1n[nH]cc1)(F)FFVILCKXIARCDGU-UHFFFAOYSA-Ndescription1
  • HYLOXNAHBHPTJO-UHFFFAOYSA-NNc1cnc(-c2ccc(C(F)(F)F)nc2)c(C#N)c1Chemical compoundNc1cnc(-c2ccc(C(F)(F)F)nc2)c(C#N)c1HYLOXNAHBHPTJO-UHFFFAOYSA-Ndescription1

Klasifikace

    • c—CHEMIE; METALURGIE
    • C07 – ORGANICKÁ CHEMIE
    • C07D – HETEROCYKLICKÉ SLOUČENINY
    • C07D/00 – Heterocyklické sloučeniny obsahující kruhy, které mají čtyři atomy dusíku jako jediné heteroatomy kruhu
    • C07D/02 – Heterocyklické sloučeniny obsahující kruhy se čtyřmi atomy dusíku jako jediné heteroatomy kruhu nekondenzované s jinými kruhy
    • C07D/04 – Pětičlenné kruhy
    • A – Lidské potřeby
    • A61 – LÉKAŘSKÁ NEBO VETERINÁRNÍ VĚDA; HYGIENA
    • A61P – SPECIFICKÁ TERAPEUTICKÁ AKTIVITA CHEMICKÝCH SLOUČENIN NEBO LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
    • A61P19/00 – Léčiva na poruchy kostry
    • A61P19/02 – Léčiva na poruchy kostry na kloubní onemocnění, např. artritidu, artrózu
    • A – LIDSKÉ POTŘEBY
    • A61 – LÉKAŘSKÁ NEBO VETERINÁRNÍ VĚDA; HYGIENA
    • A61P – SPECIFICKÁ TERAPEUTICKÁ AKTIVITA CHEMICKÝCH LÁTEK NEBO LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
    • A61P29/00 – Necentrální analgetikum, antipyretikum nebo protizánětlivé látky, např. antirevmatika; Nesteroidní protizánětlivé léky [NSAID]
    • C – CHEMIE; METALURGIE
    • C07 – ORGANICKÁ CHEMIE
    • C07D – HETEROCYKLICKÉ SLOUČENINY
    • C07D/00 – Heterocyklické sloučeniny obsahující dva nebo více hetero kruhů, které mají atomy dusíku jako jediné hetero atomy kruhu, přičemž alespoň jeden kruh je šestičlenný kruh s pouze jedním atomem dusíku
    • C07D/02 – Heterocyklické sloučeniny obsahující dva nebo více hetero kruhů, které mají atomy dusíku jako jediné hetero atomy kruhu, alespoň jeden kruh je šestičlenný kruh s pouze jedním atomem dusíku obsahujícím dva hetero kruhy
    • C07D/10 – Heterocyklické sloučeniny obsahující dva nebo více hetero kruhů, které mají atomy dusíku jako jediné hetero atomy kruhu, přičemž alespoň jeden kruh je šestičlenný kruh s pouze jedním atomem dusíku obsahujícím dva hetero kruhy spojené uhlíkem řetězec obsahující aromatické kruhy
    • C – CHEMIE; METALURGIE
    • C07 – ORGANICKÁ CHEMIE
    • C07D – HETEROCYKLICKÉ SLOUČENINY
    • C07D/00 – Heterocyklické sloučeniny obsahující dva nebo více hetero kruhů, které mají atomy dusíku jako jediné hetero atomy kruhu, přičemž alespoň jeden kruh je šestičlenný kruh s pouze jedním atomem dusíku
    • C07D/02 – Heterocyklické sloučeniny obsahující dva nebo více hetero kruhů, které mají atomy dusíku jako jediné hetero atomy kruhu, alespoň jeden kruh je šestičlenný kruh s pouze jedním atomem dusíku obsahujícím dva hetero kruhy
    • C07D/12 – Heterocyklické sloučeniny obsahující dva nebo více hetero kruhů, které mají atomy dusíku jako jediné hetero atomy kruhu, přičemž alespoň jeden kruh je šestičlenný kruh s pouze jedním atomem dusíku obsahujícím dva hetero kruhy spojené řetězcem obsahujícím hetero atomy jako články řetězce
    • Z – CHEMIE; METALURGIE
    • C07 – ORGANICKÁ CHEMIE
    • C07D – HETEROCYKLICKÉ SLOUČENINY
    • C07D/00 – Heterocyklické sloučeniny obsahující dva nebo více hetero kruhů, které mají atomy dusíku jako jediné hetero atomy kruhu, přičemž alespoň jeden kruh je šestičlenný kruh s pouze jedním atomem dusíku
    • C07D/14 – Heterocyklické sloučeniny obsahující dva nebo více hetero kruhů, které mají atomy dusíku jako jediné hetero atomy kruhu, alespoň jeden kruh je šestičlenný kruh s pouze jedním atomem dusíku obsahujícím tři nebo více hetero kruhů
    • C – CHEMIE; METALURGIE
    • C07 – ORGANICKÁ CHEMIE
    • C07D – HETEROCYKLICKÉ SLOUČENINY
    • C07D/00 – Heterocyklické sloučeniny obsahující dva nebo více hetero kruhů, které mají atomy dusíku jako jediné hetero atomy kruhu, neuvedené ve skupině C07D/00
    • C07D/02 – Heterocyklické sloučeniny obsahující dva nebo více hetero kruhů, mající atomy dusíku jako jediné hetero atomy kruhů, neuvedené ve skupině C07D/00 obsahující dva hetero kruhy
    • C07D/10 – Heterocyklické sloučeniny obsahující dva nebo více hetero kruhů, mající atomy dusíku jako jediné hetero atomy kruhů, neuvedené ve skupině C07D/00 obsahující dva hetero kruhy spojené uhlíkovým řetězcem obsahujícím aromatické kruhy
    • C – CHEMIE; METALURGIE
    • C07 – ORGANICKÁ CHEMIE
    • C07D – HETEROCYKLICKÉ SLOUČENINY
    • C07D/00 – Heterocyklické sloučeniny obsahující dva nebo více hetero kruhů, z nichž alespoň jeden kruh má atomy síry jako jediné hetero atomy kruhu
    • C07D/02 – Heterocyklické sloučeniny obsahující dva nebo více hetero kruhů, přičemž alespoň jeden kruh má atomy síry jako jediný kruh Hetero atomy obsahující dva hetero kruhy
    • C07D/10 – Heterocyklické sloučeniny obsahující dva nebo více hetero kruhů, alespoň jeden kruh s atomy síry jako jediné hetero atomy kruhu obsahující dva hetero kruhy spojené uhlíkovým řetězcem obsahujícím aromatické kruhy
    • C – CHEMIE; METALURGIE
    • C07 – ORGANICKÁ CHEMIE
    • C07D – HETEROCYKLICKÉ SLOUČENINY
    • C07D/00 – Heterocyklické sloučeniny obsahující v kondenzovaném kruhovém systému jak jeden nebo více kruhů, které mají atomy kyslíku jako jediné heteroatomy kruhu, tak jeden nebo více kruhů s atomy dusíku jako jediné heteroatomy kruhu, neuvedené ve skupinách C07D/00 – C07D/00 C07D/00, C07D/00 nebo C07D/00
    • C07D/02 – heterocyklické sloučeniny obsahující v systému kondenzovaných kruhů jak jeden nebo více kruhů, které mají atomy kyslíku jako jediné heteroatomy kruhu, tak jeden nebo více kruhů, které mají atomy dusíku jako jediné heteroatomy kruhů, neuvedené ve skupinách C07D/00 - C07D/00, C07D/00, C07D/00, C07D/00 nebo C07D/00, ve kterých se Kondenzovaný systém obsahuje dva hetero kruhy
    • C07D/04 – Orto-kondenzované systémy
    • C07D/—Orto-kondenzované systémy s pouze jedním atomem kyslíku jako hetero atom kruhu v kruhu obsahujícím kyslík
    • C07D/—Orto-kondenzované systémy s pouze jedním atomem kyslíku jako heteroatomem kruhu v kruhu obsahujícím kyslík, přičemž kruh obsahující kyslík je pětičlenný

Definice

  • předkládaný vynález se vztahuje na tetrazol obsahující fenyl nebo pyridinylové sloučeniny obecného vzorce (I), jak je popsáno a definováno v tomto dokumentu, na farmaceutické směsi a kombinace obsahující uvedené sloučeniny a na použití uvedených sloučenin pro výrobu farmaceutického složení pro léčbu nebo profylaxi onemocnění, zejména poruch spojených s receptorem bradykininu B1, které souvisejí se zánětem nebo jsou alespoň částečně vyvolány neurogenními událostmi, jako jsou nemoci příbuzný na chronickou bolest nebo časté bolestivé stavy, jako je mimo jiné osteoartróza, revmatoidní artritida, dna, zánětlivé onemocnění střev a endometrióza a onemocnění související s aktivací a/nebo zvýšenou regulací receptoru bradykininu B1 v postižené tkáni, jako je mimo jiné astma, fibróza v různých tkáních nebo diabetes jako jediný prostředek nebo v kombinaci s jinými účinnými látkami.
  • onemocněnízejména poruch spojených s receptorem bradykininu B1, které souvisejí se zánětem nebo jsou alespoň částečně způsobeny neurogenními příhodami, jako jsou onemocnění související s chronickou bolestí nebo časté bolestivé stavy, jako je mimo jiné osteoartróza, revmato
  • předkládaný vynález se týká chemických sloučenin, které antagonizují účinky lidského receptoru Bradykininu B1 (název genu BDKRB1, ID genu ).
  • receptor Bradykininu B1 je receptor spřažený s G-proteinem vázaný na membránu, který je spojen s druhým messenger systém, který spouští zvýšení intracelulárních koncentrací vápníku.
  • hlavní signální dráha je spojena s proteinem Gq a fosfolipázou C (Leeb-Lundberg, L. M. et al. (), Pharmacol Rev 57 (1 ): ).
  • Ukázalo se, že aktivace receptoru bradykininu B1 je proalgetická, profibrotická a prozánětlivá, zatímco antagonisté receptoru bradykininu B1 měli jasné protizánětlivé a analgetické účinky na různých zvířecích modelech (Gougat, J. B. et al. (), J Pharmacol Exp Ther (2): ; Dias, J. P. et al.
  • Aktivita receptoru bradykininu B1zvýšená genová exprese a hladiny proteinů prozánětlivých cytokinů, jako jsou např. a které přitahují a aktivují zánětlivé leukocyty, zvýšení hladin PGE2 (prostaglandinu 2) a tím aktivaci prostaglandinové dráhy související se zánětem, fosforylace a upregulace receptorů TRPV1 (Transient Receptor Potential Vanilloid 1), které jsou důležitými mediátory Byla pozorována hyperdukce bolesti a indukce neurogenního zánětu (uvolňování neuropeptidů v zanícené tkáni) (Phagoo, S. B. et al.
  • Agonisté receptoru bradykininu B1 jsou endogenně produkováni aktivovaným systémem kallikrein-kinin. Tento systém se skládá z cirkulujících kininogenů, všudypřítomných exprimovaných proteolytických enzymů kalikreinů, které jsou aktivovány poškozením tkáně, a kininů, které jsou tvořeny aktivovanými kalikreiny z kininogenů (Review Fincham, C. I.
  • kininse.g. bradykinin, kalidin, des-Arg9-bradykinin, des-Argkalidin
  • bradykinin, kalidin, des-Arg9-bradykinin, des-Argkalidinprozánětlivé peptidy, které zprostředkovávají vaskulární a bolestivé reakce na poranění tkáně, s funkcemi v kardiovaskulární homeostáze, kontrakci nebo relaxaci hladkého svalstva, zánětu a nocicepci. Většinu svých účinků mají interakcí se dvěma třídami receptorů spřažených s G-proteiny, které se nazývají Bradykininový receptor 1 a 2. Klasifikace kininových receptorů byla původně provedena pomocí farmakologických studií původně provedených na konci s.
  • Bradykininový receptor B1 a B2 receptory byly dále potvrzeny klonováním a genetickými delečními studiemi (Menke, J. G. et al. (), J Biol Chem (34): ).
  • posledních 30 let výzkumu kininového systému ukázalo, že jak Bradykininový receptor B1, tak receptor B2 se podílejí na bolesti a zánětu (Leeb-Lundberg, L. M. et al. (), Pharmacol Rev 57(1 ): ; Marceau, F. (), Trendy Pharmacol Sci 26(3): ; Marceau, F. (), Nat Rev Drug Discov 3(10): ; Chen, J. J. et al. (), Expert Opin Ther Targets 11 (1 ): 21 ).
  • Receptor bradykininu B1je široce exprimován konstitutivním způsobem ve většině savčích tkání.
  • receptor Bradykininu B1 není konstitutivně exprimován ve velké míře za normálních podmínek, ale je Regulováno při různých zánětlivých stavech, jako je astma, artritida a osteoartróza, sepse a diabetes 1. typu, stejně jako při některých neuropatologických onemocněních, jako je epilepsie, mrtvice a roztroušená skleróza.
  • Up-regulaci receptoru Bradykininu B1 lze indukovat například aktivací beta (Phagoo, S. al. (), Mol Pharmacol 56(2): ) a bradykininem B2 (aktivace NF-kB vedoucí k expresi IL1 b ve fibroblastech) (Leeb-Lundberg, L. M. et al. (), Pharmacol Rev 57(1 ): ).
  • receptor Bradykininu B1 je exprimován na neuronech, makrofázích, neutrofilech, fibroblastech, buňkách hladkého svalstva a cévním endotelu (Fincham, C. I. et al. (), Expert Opin Ther Pat 19(7): ). Nedávné poznatky naznačují, že receptor Bradykininu B1 exprimovaný v periferním a centrálním nervovém systému se podílí na zpracování zánětlivé bolesti (Schuelert, N. et al. (). Eur J Pain 19(1 ): ).
  • Bradykinin B1 receptorNa rozdíl od receptoru Bradykininu B2 a mnoha dalších GPCR (receptorů spřažených s G proteinem) receptor Bradykininu B1 nevykazuje internalizaci vyvolanou agonisty ani relevantní desenzibilizaci (Prado, G. N. et al. (), J Cell Physiol (3): ; Eisenbarth, H. et al. (), Bolest (1 -2): ). Aktivace receptoru Bradykininu B1 spouští autoindukci receptoru. To může vést ke zvýšení zánětlivých nebo bolest vyvolávajících procesů.
  • Bylo navrženo, že receptor bradykininu B1 má klíčovou roli, mimo jiné včetně několika chronických onemocnění zahrnujících cukrovku, fibrózu, zánět, neurozánět, neurodegeneraci, zánětlivou bolest a neuropatickou bolest (Campos, M. M. et al. (), Trendy Pharmacol Sci 27(12): ; Wang, P. H. et al. (), Int Immunopharmacol 9(6): ; Passos, G. F. et al. (), Am J Pathol (5): ; Gobeil, F. et al. (), Peptidy ; Huart, A. (), Přední pharmacol 6: 8).
  • Bradykinin B1 aktivace receptoru v zánětlivých a bolestivých procesech je podpořena prokázáním, že myši vyřazené receptorem Bradykininu B1 mají do značné míry sníženou reakci na nociceptivní a prozánětlivé podněty (Ferreira, J. et al. ( ), Neuropharmacology 41 (8): ; Ferreira, J. et al. (), J Neurosci 25(9): ).
  • terapeutický dopad blokády receptoru Bradykininu B1 na onemocnění související se zánětem je dále podporován farmakologickými vlastnostmi antagonistů receptoru Bradykininu B1 zobrazenými v mnoha modelech zánětlivé a neuropatické bolesti (Gougat, J. B. et al. (), J Pharmacol Exp Ther (2): ; Fox, A. et al. (), Br J Pharmacol (7): ).
  • Exprese receptoru Bradykininu B1 je indukována za chorobných stavů jasně zvyšuje možnost, že terapeutické použití antagonistů receptoru Bradykininu B1 by mělo být bez nežádoucích nežádoucích účinků.
  • Tato vlastnost podporuje vhodnost receptoru Bradykininu B1 antagonisty pro léčbu benigních onemocnění, jako je endometrióza, vzhledem k očekávanému pozitivnímu poměru rizika a přínosu.
  • Populace pacientů s nociceptivní bolestí a neuropatickou bolestí je velká a je poháněna samostatnými trendy onemocnění, které vyžadují úlevu od bolesti. Chronická bolest střední až silné intenzity se vyskytuje u 19 % dospělých Evropanů a vážně ovlivňuje kvalitu jejich sociálního a pracovního života (Breivik et al., Eur J Pain. Květen; 10(4)).
  • Nesteroidní protizánětlivé léky, jako je aspirin, ibuprofen a indometacin, jsou středně účinné proti zánětlivé bolesti, ale jsou také toxické pro ledviny a vysoké dávky mají tendenci způsobovat gastrointestinální podráždění, ulceraci, krvácení, zmatenost a zvýšené kardiovaskulární riziko.
  • NSAIDSnesteroidní protizánětlivé léky
  • Vioxxbyl stažen z trhu kvůli riziku infarktu myokardu a mozkové mrtvice. Pacienti léčení opioidy Často dochází ke zmatenosti a zácpě a dlouhodobé užívání opioidů je spojeno s tolerancí a závislostí.
  • Lokální anestetika, jako je lidokain a mexiletin, současně tlumí bolest a způsobují ztrátu normální citlivosti.
  • Endometrióza jsou onemocnění spojená s chronickou pánevní bolestí, která vážně ovlivňují kvalitu života pacientek.
  • Hlavními příznaky endometriózy jsou chronická nebo častá pánevní bolest, dyspareunie, dyschezie, dysurie a sub- nebo neplodnost. Tyto příznaky závažně zhoršují kvalitu života pacientů.
  • Diagnóza onemocnění zahrnuje kompletní anamnézu, fyzikální vyšetření a laparoskopii.
  • Průměrná doba od počátečních příznaků k diagnóze endometriózy je přibližně roky. Proto je endometrióza poddiagnostikována a počet postižených žen může být mnohem vyšší, než se očekávalo.
  • Nedávno publikovaná studie EndoCost prokázala, že náklady na ztrátu produktivity ve výši 6 EUR na ženu byly dvojnásobkem nákladů na zdravotní péči ve výši 3 EUR na ženu, což bylo způsobeno především chirurgickým zákrokem a monitorovací návštěvou (Gao, X. et al. (), Fertil Steril 86(6): ; Simoens S, et al. Hum Reprod (), 27(5): ; De Graaff A, et al. (), Hum Reprod; 28(10): ).
  • Endometrióza je charakterizována růstem endometriální tkáně mimo děložní dutinu a tvorbou benigních nádorů (lézí) v postižené části těla. V závislosti na lokalizaci léze a inervaci je pozorována závažnost bolestivých příznaků. Up-regulace různých zánětlivých markerů pozorovaných v postižené tkáni a v peritoneální tkáni podtrhuje zánětlivý charakter onemocnění (Stratton, P. et al. ( ), Hum Reprod Update 17(3): ; Gao, X. et al. (), Fertil Steril 86(6): ; Laux-Biehlmann et al. (), Trendy farmakol Sci 36(5): ).
  • Bradykininový receptor B1 byl identifikován v ložisku endometriózy imunohistologicko-chemicky (IHC) barvení (Yoshino et al. Journal of Reproductive Immunology () - ; ) a analýza exprese m-RNA receptoru Bradykininu B1 v postižené tkáni ukazují pozitivní korelaci se závažností bolesti hlášené pacientkami s endometriózou.
  • IHCimmune-histologicko-chemical
  • NSAIDnesteroidní protizánětlivé léky
  • COCkombinovaná perorální antikoncepce
  • GnRHGonadotropin uvolňující hormon
  • antagonisté receptoru Bradykininu B1jsou cenné pro léčbu poruch, které souvisejí se zánětem nebo jsou alespoň částečně způsobeny neurogenními příhodami, jako jsou onemocnění související s chronickou bolestí nebo časté bolestivé stavy, jako je mimo jiné osteoartróza (Kaufman, G. N. et al. ( ), Arthritis Res Ther 13(3): R76), revmatoidní artritida (Cassim, B. et al. (), Revmatologie 48(5): ), dna (Silva, C. R. et al. (), Ann Rheum Dis 75(1 ): ), popáleniny a spálení sluncem (Eisenbarth, H. et al.
  • ALSamyotrofická laterální skleróza
  • Alzheimerova chorobaAlzheimerova choroba
  • ALSamyotrofická laterální skleróza
  • fibróza u kardiákůWestermann, D. et al. (), Diabetes 58(6):
  • fibróza v ledvináchHuart, A. et al. (), Front Pharmacol 6: 8
  • fibróza v plicních tkáníchSyndrom hyperaktivního močového měchýře a cystitida
  • WO/odhalit antagonisty receptoru bradykininu B1 nebo inverzní agonisty následujícího obecného vzorce
  • R 3je vybrán z (1 ) -COOR; (2) -CN; (3) -CONR a R b ;
  • Několik
  • indolylových sloučenin substituovaných tetrazolovou skupinou je odhaleno a reprezentováno následující sloučeninou:
  • WOodhaluje inhibitory proteinkinázy B (PKB/Akt, PKB nebo Akt) vzorce, ve kterém
  • Aje vybrán z: dusíku, -C-halogenu a -CH;
  • R 1 je vybrán ze skupiny skládající se z arylu, substituovaný aryl, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, heterocyklus a substituovaný heterocyklus;
  • R 2 je vybrán z alkylu, substituovaného alkylu, cykloalkylu, substituovaného cykloalkylu, heterocyklu, substituovaného heterocyklu a cyklického nebo polycyklického aromatického kruhu,
  • L 2 je vybrán ze skupiny skládající se z vazby, heterocyklu, -N(R 5 )-, -N(R )C(0)-, -S-, -S(O)-, -S(0 2 )-, a -C(0)N(R 5 )-; a
  • L 1 i L 6 mohou být vazbou, , -N(R 5 )-, -S-, -S(O), -S(0 2 )-, alkyl a -N(R 5 )C(0)-. Ani L 1 ani L 6 nemohou být heteroarylovou nebo heterocyklickou skupinou.
  • R 4je definován jako vodík nebo halogen. Sloučeniny jsou vhodné pro léčbu rakoviny a artritidy. Tetrazolem substituované fenylové nebo pyridinylové sloučeniny nejsou konkrétně zveřejněny.
  • R 2 i R 4 jsou nezávisle vybrány z vodíku, halogenu, hydroxylu, kyano, nitro, substituovaného nebo nesubstituovaného alkylu, substituovaného nebo Nesubstituovaný heteroalkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný amino, substituovaný nebo nesubstituovaný aryl, substituovaný nebo nesubstituovaný heteroaryl, substituovaný nebo nesubstituovaný alkoxyl, substituovaný nebo nesubstituovaný aryloxyl, substituovaný nebo nesubstituovaný karbonyl, nebo substituovaný nebo nesubstituovaný karboxyl.
  • Sloučeniny mohou být použity v metodách léčby nebo prevence rakoviny a neurologických poruch.
  • Tetrazolová skupina jako substituent ve struktuře benzenového jádra není konkrétně zveřejněna.
  • WOodhaluje novou třídu pyridinylových a pyrimidinylových derivátů vzorce, kde substituent Ar je aryl nebo heteroaryl, volitelně substituovaný halo, methylem, methoxy, halomethylem, amino, hydroxyl, C(0)OCH 3 nebo C(0)NHCH 3 ,
  • WOodhalí 1,2-cyklopropyl-karboxamidové sloučeniny vzorce
  • R 4 je vybrán z volitelně substituovaného heteroarylu, volitelně substituovaného heterocyklylu, nebo volitelně substituovaný aryl
  • R 5 je vybrán z vodíku nebo volitelně substituovaný alkyl.
  • Tyto sloučeniny jsou užitečné při pozitivní modulaci alfa 7 nikotinového acetylcholinového receptoru (°7nAChR).
  • zveřejnění WO se také týká použití těchto sloučenin při léčbě nebo prevenci široké škály onemocnění, u nichž je pozitivní modulace °7nAChR výhodná, včetně neurodegenerativních a neuropsychiatrických onemocnění a zánětlivých onemocnění.
  • WOuvádí nové sloučeniny a jejich farmaceuticky přijatelné složení, které jsou užitečné jako modulátory transportérů ATP-vazebné kazety ("ABC") nebo jejich fragmentů, včetně regulátoru transmembránové vodivosti cystické fibrózy ("CFTR"), který má benzamidovou strukturu jádra (I)
  • kruh Ais volitelně substituovaný cykloalifatický nebo volitelně substituovaný heterocykloalifatický, kde atomy kruhu A vedle C* jsou atomy uhlíku.
  • R 4 je volitelně substituovaný aryl nebo volitelně substituovaný heteroaryl.
  • R 1 je nezávisle volitelně substituovaný alifatický C1 -C6, volitelně substituovaný aryl, volitelně substituovaný heteroaryl, volitelně substituovaný cykloalifatický člen C3-C10 nebo volitelně substituovaný heterocykloalifatický, karboxy, amido, amino, halo nebo hydroxy se 4 až 10 členy, za předpokladu, že alespoň jeden R 1 je volitelně substituovaný aryl nebo volitelně substituovaný heteroaryl a uvedený R 1 je připojen k poloze 3 nebo 4 fenylového kruhu.
  • Sloučeniny, ve kterých je fenylový kruh benzamidové struktury jádra nahrazen tetrazolylem, nejsou uvedeny.
  • předkládaný vynález se vztahuje na sloučeniny obsahující tetrazol obecného vzorce (I):
  • A představuje tetrazol, který je připojen ke zbytku molekuly atomem uhlíku;
  • R 1 představuje
  • 5-členný heteroaryl obsahuje 1, 2 nebo 3 heteroatomy nebo heteroatomy obsahující skupiny nezávisle vybrané ze skupiny skládající se z S, N, NH a 0, přičemž uvedený 6-členný heteroaryl obsahuje 1 nebo 2 N atomy, nebo
  • R 1 je volitelně substituován na jednom nebo více atomech uhlíku s 1 až 3 substituenty R 1a, které jsou stejné nebo odlišné, kde R 1a představuje C1 -C5- alkyl, C3-Cs-cykloalkyl, - (Ci -C3-alkyl)- (C3-Cs-cykloalkyl), -Od-Cs-alkyl, -OC3-C5- cykloalkyl, benzyl, NHR 2, N(R 2 ) 2 , NH(C 3 -C 5 -cykloalkyl), halogen, CN, NHSO2R 2 ,
  • R 2 nebo 4- až 7členný heterocykloalkyl obsahující 1 nebo 2 heteroatomy nebo heteroatomy obsahující skupiny vybrané z NH, -NR 2, N, 0, S, SO a S0 2 , a kde nezávisle, pokud R 1 představuje 5- až 7členný laktam, 5- heteroarylový nebo bicyklický 8- až členovitý heteroaryl, každý atom dusíku v kruhu, pokud je přítomen, uvedeného R1 je volitelně nahrazen s náhradníkem R 1 b, kde R 1 b představuje d-Cs-alkyl, d-Cs-cykloalkyl, -(d-d-alkylHd-Cs- cykloalkyl), benzyl, SO2R 2 nebo 4- až 7-členný heterocykloalkyl obsahující 1 nebo 2 heteroatomy nebo heteroatomy obsahující skupiny vybrané z NH, -NR 2 , N, 0,
  • R 1a představuje d-Cs-alkyl, d-Cs-cykloalkyl, - (Crd-alkylHd-Cs-cykloalkyl), -
  • R 2představuje Ci -Cs-alkyl volitelně substituovaný 1 až 5 atomy fluoru
  • X představuje CR C nebo N
  • R představuje H, halogen, CN, Ci -Cs-alkyl nebo -OCi -Cs-alkyl, kde uvedené Ci -Cs- alkyl a -OCi -Cs-alkyl jsou volitelně nahrazeny 1 až 5 atomy fluoru;
  • R představuje H, halogen, CN, OH, Ci -Cs-alkyl nebo -OCi -Cs-alkyl, kde uvedené Ci - Cs-alkyl a -OCi -Cs-alkyl jsou volitelně nahrazeny 1 až 5 atomy fluoru;
  • R představuje H, halogen nebo OH
  • R 3 a R 4 jsou stejné nebo odlišné a představují d-d-alkyl nebo
  • R 3 a R 4 mohou být spojeny dohromady s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny R 3 a R 4, za vzniku d-Cs-cykloalkylu, který je volitelně nahrazen jedním nebo dvěma d-d-alkyly, přičemž uvedené d-d-alkyly jsou volitelně nahrazeny 1 až 5 atomy fluoru;
  • R 5 představuje
  • 5členný heteroaryl obsahující 1, 2 nebo 3 heteroatomy nebo heteroatomy obsahující skupiny nezávisle vybrané ze skupiny skládající se z S, N, NH a O, přičemž uvedený 6členný heteroaryl obsahuje 1 nebo 2 atomy dusíku, nebo
  • R 5 je volitelně substituován na jednom nebo více atomech uhlíku s 1 až 3 substituenty, které jsou stejné nebo odlišné a jsou vybrány ze skupiny skládající se z d-Cs-alkylu, -Od-Cs-alkyl, halogen, OH a CN, kde uvedené d-Cs-alkyl a -Od-Cs-alkyl jsou nezávisle nahrazeny (a) substituentem (substituenty) nezávisle vybraným ze skupiny sestávající z OH, OR 2 a 1 až 5 atomů fluoru a
  • R 5představuje 5-členný heteroaryl nebo bicyklický 8- až členovitý heteroaryl, každý kruhový atom dusíku, pokud je přítomen, uvedeného R 5 je volitelně nahrazen Ci -Cs-alkylem, který je volitelně nahrazen OH, OR 2 nebo 1 až 5 atomy fluoru;
  • pis 0 nebo 1;
  • předkládaný vynález se dále vztahuje k farmaceutickým kompozicím a kombinacím obsahujícím uvedené sloučeniny, k použití uvedených sloučenin pro výrobu léčiv k léčbě nebo profylaxi nemocí nebo poruch a k léčbě bolestí, které jsou s těmito chorobami spojeny.
  • U uvedených sloučenin předkládaného vynálezu bylo překvapivě zjištěno, že účinně inhibují receptor Bradykininu B1, a proto mohou být použity pro léčba nebo profylaxe následujících onemocnění a poruch:
  • Bolest a zánět, zejména jakákoli z
  • viscerálních bolestí, např. související s pankreatitidou, intersticiální cystitidou, ledvinovou kolikou, nebo prostatitida, chronická pánevní bolest nebo bolest související s infiltrující endometriózou
  • neuropatická bolest, jako je postherpetická neuralgie, akutní bolest zoster, bolest související s poraněním nervů, dynie, včetně vulvodynie, fantomová bolest končetin, bolest související s avulzí kořenů, bolest související s radikulopatií, bolestivá traumatická mononeuropatie, bolestivé sevření neuropatie, bolest související se syndromem karpálního tunelu, ulnární neuropatie, bolest související se syndromem tarzálního tunelu, bolestivá diabetická neuropatie, bolestivá polyneuropatie, neuralgie trojklaného nervu nebo bolest související s familiární amyloidní polyneuropatií;
  • Syndromy centrální bolestiPotenciálně způsobené prakticky jakoukoli lézí na jakékoli úrovni nervového systému, mimo jiné včetně bolesti související s cévní mozkovou příhodou, roztroušenou sklerózou a poraněním míchy;
  • pooperační bolestivé syndromyvčetně syndromu bolesti po mastektomii, syndromu bolesti po torakotomii, bolesti pahýlu), bolesti kostí a kloubů (osteoartróza), bolest páteře (včetně akutní a chronické bolesti dolní části zad, bolesti krku, bolesti související se stenózou páteře), bolest ramen, bolest při opakovaných pohybech, bolest zubů, bolest související s bolestí v krku, bolest při rakovině, bolest při popálení od slunce, myofasciální bolest (bolest související se svalovým poraněním, fibromyalgií) pooperační a perioperační bolest (mimo jiné včetně všeobecné chirurgie, ortopedické a gynekologické chirurgie); a
  • dýchací nebo vylučovací systém, včetně zánětlivých hyperreaktivních dýchacích cest, zánětlivých příhod spojených s onemocněním dýchacích cest, jako je chronická obstrukční plicní nemoc, astma včetně alergického astmatu (atopického nebo neatopického), jakož i bronchokonstrikce vyvolané námahou, astmatu z povolání, virové nebo bakteriální exacerbace astmatu, jiných nealergických astmat a syndromu sípánka, chronické obstrukční plicní nemoci včetně rozedmy plic, respiračních onemocnění dospělých úzkostný syndrom, bronchitida, zápal plic, kašel, poranění plic, plicní fibróza, alergická rýma (sezónní a celoroční), vazomotorická rýma, angioedém (včetně dědičného angioedému a angioedému vyvolaného léky, včetně angioedému způsobeného angiotenzin konvertujícím enzymem (ACE) nebo ACE/inhibitory neutrální endopeptidázy, jako je omepatrilát), pneumokonióza, včetně aluminózy, antrakózy, azbestózy, chalikózy
  • dermatologie včetně svědění, svědění, zánětlivých kožních onemocnění včetně lupénky, ekzémů a atopické dermatitidy;
  • postižení centrálního a periferního nervového systému včetně neurodegenerativních onemocnění včetně Parkinsonovy a Alzheimerovy choroby, amyotrofické laterální sklerózy (ALS), epilepsie, demence, bolesti hlavy včetně klastrové bolesti hlavy, migrény včetně profylaktického a akutního použití, mrtvice, poranění hlavy a roztroušené sklerózy;
  • neurodegenerativní onemocnění včetně Parkinsonovy a Alzheimerovy choroby onemocnění, amyotrofická laterální skleróza (ALS), epilepsie, demence, bolest hlavy včetně clusterové bolesti hlavy, migréna včetně profylaktického a akutního použití, cévní mozková příhoda, trauma uzavřené hlavy a roztroušená skleróza;
  • infekce včetně infekce HIV a tuberkulózního
  • traumatu spojeného s edémem včetně edému mozku, popálenin, spálenin od slunce a podvrtnutí nebo zlomeniny;
  • otrava včetně aluminózy, antrakózy, azbestózy, chalicózy, ptilózy, siderózy, silikózy, tabakózy a byssinózy uveitidy,
  • klastru diabetu nebo metabolismu jako diabetes typu 1 diabetes typu 2, diabetická vaskulopatie, diabetická neuropatie, diabetická retinopatie, postkapilární rezistence nebo diabetické příznaky spojené s inzulitidou (např. hyperglykémie, diuréza, proteinurie a zvýšené vylučování dusitanů a kalikreinu močí), diabetický makulární edém, metabolický syndrom, inzulínová rezistence, obezita, tukový nebo svalový metabolismus,
  • kardiovaskulární systémvčetně městnavého srdečního selhání, aterosklerózy, městnavého srdečního selhání, infarktu myokardu a srdeční fibrózy; a • další stavy včetně primární peritonitidy, sekundární peritonitidy, septického šoku, sepse, svalové atrofie, křečí gastrointestinálního traktu, benigní hyperplazie prostaty a onemocnění jater, jako je nealkoholické a alkoholické ztučnění jater, nealkoholická a alkoholická steatohepatitida, jaterní fibróza nebo jaterní cirhóza.
  • sloučeniny předkládaného vynálezu snižují uvolňování cytokinů souvisejících se zánětem, jako jsou IL-6 a IL
  • Obrázek 1Křivka dávka-odezva sloučeniny příklad inhibice des-Arg9- Bradykininem vyvolané kontrakce pruhů močového měchýře u potkanů léčených CYP
  • substituovanéznamená, že jeden nebo více atomů vodíku na určeném atomu nebo skupině je nahrazeno výběrem z uvedené skupiny za předpokladu, že normální hodnota určeného atomu valence za stávajících okolností není překročena. Kombinace substituentů a/nebo proměnných jsou přípustné.
  • volitelně nahrazenoznamená, že počet náhradníků může být roven nule nebo se od ní lišit. Pokud není uvedeno jinak, je možné, že volitelně substituované skupiny budou nahrazeny tolika volitelnými substituenty, kolik lze pojmout nahrazením atomu vodíku substituentem bez vodíku na jakémkoli dostupném atomu uhlíku, dusíku nebo síry. Obvykle je možné, aby počet volitelných náhrad, pokud jsou přítomny, byl 1 , 2, 3, 4 nebo 5, zejména 1 , 2 nebo 3.
  • termín "jedna nebo více", např. v definici substituentů sloučenin obecného vzorce (I) předkládaného vynálezu, znamená "jeden nebo více až do maximálního možného množství", např. pokud termín odkazuje na atomy uhlíku v C 7 - cykloalkylu, vztahuje se k "1 , 2, 3, 4, 5, 6 nebo 7".
  • "jedním nebo více" se rozumí "1 , 2, 3, 4 nebo 5, zejména 1 , 2, 3 nebo 4, konkrétněji 1 , 2 nebo 3, ještě přesněji 1 nebo 2".
  • halogen atoma fluor, chlor, brom nebo atom jódu, nejlépe atom fluoru nebo chloru.
  • d-Cs-alkyl znamená lineární nebo rozvětvenou, nasycenou, monovalentní uhlovodíkovou skupinu mající 1 , 2, 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku, např. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, isobutyl, terc-butyl, pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, 1 -methylbutyl, 1 -ethylpropyl, 1 ,2-dimethylpropyl, neo-pentyl nebo 1,1 -dimethylpropylová skupina nebo jejich izomer.
  • CrC3-alkylznamená lineární nebo rozvětvenou, nasycenou, monovalentní uhlovodíkovou skupinu s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku ("CrC3-alkyl"), např. methylovou, ethylovou, n-propylovou nebo isopropylovou skupinou.
  • d-Cs-alkylznamená lineární nebo rozvětvenou, nasycenou, monovalentní skupinu, která je připojena prostřednictvím atomu kyslíku a ve které je termín "d-Cs-alkyl" je definován výše, např. methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, sec-butoxy, isobutoxy, terc-butoxy, pentyloxy nebo isopentyloxy nebo jejich izomer.
  • pomlčka na začátku skupiny označuje bod připojení uvedené Od-Cs-alkylové skupiny ke zbytku molekuly.
  • C3-C7-cykloalkyl je třeba chápat jako nasycený, monovalentní, monocyklický nebo bicyklický uhlovodíkový kruh, který obsahuje 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomů uhlíku.
  • Uvedená C3-C 7-cykloalkylová skupina je například monocyklický uhlovodíkový kruh, např. cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová nebo cykloheptylová skupina nebo bicyklický uhlovodíkový kruh, např. bicyklo[ ]heptanylová nebo bicyklo[]heptanylová skupina.
  • uvedený kruhobsahuje 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku ("C3-C5-cykloalkyl") nebo 5, 6 nebo 7 atomů uhlíku ("Cs-C 7 - cykloalkyl").
  • Bicyklický cykloalkylzahrnuje podle definice spirocykloalkylové, přemostěné a fúzované bicykloalkylové skupiny.
  • spirocykloalkylznamená nasycenou, monovalentní bicyklickou uhlovodíkovou skupinu, ve které dva kruhy sdílejí jeden společný atom uhlíku s kruhem a kde uvedená bicyklická uhlovodíková skupina obsahuje 5, 6 nebo 7 atomů uhlíku, přičemž je možné, aby uvedená spirocykloalkylová skupina byla připojena ke zbytku molekuly prostřednictvím kteréhokoli z atomů uhlíku kromě atomu uhlíku spiro.
  • Uvedená spirocykloalkylová skupina je, Například spiro[]pentyl, spiro[]hexyl nebo spiro[]heptyl.
  • fúzovaný bicykloalkyl znamená bicyklický, nasycený uhlovodíkový kruh s celkem 6 nebo 7 atomy kruhu, ve kterém dva kruhy sdílejí dva sousední atomy kruhu.
  • Uvedená fúzovaná cykloalkylová skupina je například bicyklo[ .0]hexanylová nebo bicyklo[]heptanylová skupina.
  • Přemostěný bicykloalkyl znamená bicyklický, nasycený uhlovodíkový kruh s celkem 6 nebo 7 atomy kruhu, ve kterém dva kruhy sdílejí dva společné kruhy atomy, které spolu nesousedí.
  • Uvedená přemostěná cykloalkylová skupina je například bicyklo[ .1 ]hexanylová nebo bicyklo[ ]heptanylová skupina.
  • Uvedené (Ci -C3-alkyl)- (C3-Cs-cykloalkylové) skupiny jsou například cyklopropylmethyl, cyklobutylmethyl, cyklopentylmethyl, 2-cyklopropylethyl, 1 - cyklopropylethyl, 2-cyklobutylethyl nebo 1 --cyklobutylethyl.
  • -OC3-C5-cykloalkylznamená nasycenou, monovalentní, monocyklickou skupinu, která obsahuje 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku, ve které je výše definován termín "C3-C5-cykloalkyl", např. a cyklopropyloxy, cyklobutyloxy nebo cyklopentyloxy skupina.
  • heterocykloalkylem se rozumí nasycený, jednomocný, monocyklický nebo bicyklický uhlovodíkový kruh s uvedeným počtem atomů kruhu, v němž je jeden nebo dva atomy kruhu uhlovodíkového kruhu nahrazeny jedním nebo dvěma heteroatomy nebo skupinami obsahujícími heteroatomy nezávisle vybranými z NH, -NR 2 , N, 0, S, SO a S0 2 , kde R 2 představuje d-Cs-alkyl volitelně substituovaný 1 až 5 atomy fluoru.
  • 4- až 7členný heterocykloalkylin Kontextem vynálezu se rozumí monocyklický nebo bicyklický, nasycený heterocyklus s celkem 4, 5, 6 nebo 7 atomy kruhu, který obsahuje jeden nebo dva identické nebo různé heteroatomy kruhu nebo heteroatomy obsahující skupiny z řady NH, -NR2, N, 0, S, SO a SO2, kde R 2 představuje d-Cs-alkyl volitelně substituovaný 1 až 5 atomy fluoru.
  • Uvedený 4- až 7členný heterocykloalkyl může být vázán přes kruhový atom uhlíku nebo dusíku na zbytek molekuly.
  • Uvedený heterocykloalkyl může být spojen prostřednictvím atomu uhlíku nebo dusíku, pokud je uvedený atom dusíku přítomen.
  • Příklady pro monocyklické heterocykloalkylové skupiny jsou azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, imidazolidinyl, tetrahydrofuranyl, thiolanyl, 1 ,1 -dioxidothiolanyl, 1 ,2-oxazolidinyl, 1 ,3-oxazolidinyl, 1,3-thiazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, tetrahydro-pyranyl, tetrahydrothiopyranyl, 1, 3-dioxanyl, 1, 4-dioxanyl, 1, 2-oxazinanyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, 1, 1 , 1 -dioxidothiomorpholinyl, azepanyl, 1, 4-diazepanyl
  • uvedený heterocykloalkylmůže být 4členný kruh, jako je azetidinyl, oxetanyl nebo thietanyl, nebo 5členný kruh, jako je tetrahydrofuranyl, dioxolinyl, thiolanyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl,
  • 1 oxazinanylor 7členný kruh, jako je například azepanyl, 1,4-diazepanyl nebo 1,4-oxazepanyl.
  • Bicyklický heterocykloalkyl zahrnuje podle definice heterospirocykloalkylové, fúzované a přemostěné heterobicykloalkylové skupiny.
  • Heterospirocykloalkylznamená bicyklický, nasycený heterocyklus s celkem 6 nebo 7 atomy kruhu, ve kterém dva kruhy sdílejí jeden společný atom uhlíku, přičemž "heterospirocykloalkyl" obsahuje jeden nebo dva identické nebo odlišné kruhy heteroatomy nebo skupiny obsahující heteroatomy z řady: NH, -NR2, N, 0, S, SO a S02 , kde R 2 představuje d -Cs-alkyl volitelně substituovaný 1 až 5 atomy fluoru; Je možné, aby uvedená heterospirocykloalkylová skupina byla připojena ke zbytku molekuly prostřednictvím kteréhokoli z atomů uhlíku, s výjimkou atomu uhlíku Spiro, nebo, pokud je přítomen, atomu dusíku.
  • Uvedená heterospirocykloalkylová skupina je například azaspiro[]hexyl, azaspiro[] - heptanyl, azaspiro[]heptyl, oxazaspiro[]heptyl, thiazaspiro[]heptyl, oxaspiro- []heptyl, diazaspiro[]heptyl nebo thiazaspiro[]heptyl, nebo jedno z dalších homologních nosičů, jako je spiro[] -, spiro[] -, spiro[] -.
  • fúzovaný heterocykloalkylznamená bicyklický, nasycený heterocyklus s celkem 6 nebo 7 atomy kruhu, ve kterém dva kruhy sdílejí dva sousední atomy kruhu, který "sloučený heterocykloalkyl" obsahuje jeden nebo dva identické nebo různé heteroatomy kruhu nebo skupiny obsahující heteroatomy z řady: NH, -NR2, N, 0, S, SO a SO2, kde R 2 představuje d-Cs-alkyl volitelně substituovaný 1 až 5 atomy fluoru; je možné, aby uvedená fúzovaná heterocykloalkylová skupina byla připojena ke zbytku molekuly prostřednictvím kteréhokoli z atomů uhlíku nebo, pokud je přítomna, atomu dusíku.
  • Uvedená fúzovaná heterocykloalkylová skupina je například 3-azabicyklo[]hexanyl nebo 3-azabicyklo[]heptanyl.
  • Přemostěný heterocykloalkylznamená bicyklický, nasycený heterocyklus s celkem 6 nebo 7 atomy kruhu, ve kterém dva kruhy sdílejí dva společné atomy kruhu, které spolu nesousedí, což "přemostěný heterocykloalkyl" obsahuje jeden nebo dva identické nebo různé kruhové heteroatomy nebo heteroatomy obsahující skupiny z řady: NH, -NR 2, N, 0, S, SO a S0 2 , kde R 2 představuje d-Cs-alkyl volitelně nahrazený 1 až 5 atomy fluoru; je možné, aby uvedená přemostěná heterocykloalkylová skupina být připojen ke zbytku molekuly prostřednictvím kteréhokoli z atomů uhlíku, s výjimkou atomů uhlíku v předmostí, nebo pokud je přítomen, atomu dusíku.
  • Uvedená přemostěná heterocykloalkylová skupina je například azabicyklo[ ]heptyl, oxazabicyclo[ ]heptyl, thiazabicyclo[ ]heptyl nebo diazabicyclo[ ]heptyl.
  • 5- až 7členné laktamové prostředky cyklické amidy aminokarboxylových kyselin, mající strukturu 1 -azacykloalkanonu, nebo analogy s nenasyceností nebo heteroatomy nahrazující jeden nebo více atomů uhlíku kruhu s velikostí kruhu 5, 6 nebo 7 atomů kruhového systému.
  • Řekl: "5 až 7členný laktam" znamená ?? -laktam (gama-laktam), ?? -laktam (delta-laktam) a ?? -laktam (epsilon-laktam).
  • Heteroarylis se rozumí monovalentní, monocyklický nebo bicyklický uhlovodíkový kruhový systém s alespoň jedním aromatickým kruhem, ve kterém jeden, dva nebo tři atomy monovalentního, monocyklického nebo bicyklického uhlovodíkového kruhu systém je nahrazen jedním, dvěma nebo třemi heteroatomy nebo skupinami obsahujícími heteroatomy nezávisle vybranými z NH, N, 0, S, SO a S0 2.
  • 5
  • - nebo 6-členný heteroarylis se rozumí heteroaryl, který má 5 nebo 6 atomů kruhu a ve kterém jeden, dva nebo tři atomy kruhu monovalentního 5členného uhlovodíkového kruhového systému jsou nahrazeny jedním, dvěma nebo třemi heteroatomy nebo skupinami obsahujícími heteroatomy nezávisle vybranými z S, N, NH a 0; a kde jeden nebo dva atomy kruhu monovalentního 6členného uhlovodíkového kruhového systému jsou nahrazeny jedním nebo dvěma dusíky.
  • Uvedený 5členný heteroaryl může být spojen prostřednictvím atomu uhlíku nebo dusíku, pokud je přítomen uvedený atom dusíku.
  • Uvedená heteroarylová skupina může být 5členná heteroarylová skupina, jako je například thienyl, furanyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl nebo thiadiazolyl; nebo 6členná heteroarylová skupina, jako je například pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl nebo pyrazinyl.
  • Heteroaryl zahrnuje všechny možné izomerní formy sympazího charakteru, např. tautomery a poziční izomery vzhledem k bodu vazby na zbytek molekuly.
  • Pyridinyl zahrnuje pyridinyl, pyridinyl a pyridinyl; nebo termín pyrimidinyl zahrnuje pyrimidinyl, pyrimidinyl a pyrimidinyl; nebo termín pyrazolyl zahrnuje ?? -pyrazolyl; nebo termín imidazolyl zahrnuje ?? -imidazolyl a 4H-imidazolyl; termín thiofenyl zahrnuje 2-thiofenyl a 3-thiofenyl; nebo termín Thiazolyl zahrnuje 1,3-thiazolyl, 1,3-thiazolyl a 1,3
  • bicyklický 8- až členovitý heteroarylis chápaný jako bicyklický heteroaryl mající 8, 9 nebo 10 atomů kruhu s alespoň jedním aromatickým kruhem a ve kterém jeden, dva nebo tři atomy kruhu monovalentního, 8- až člennatého bicyklického uhlovodíkový kruhový systém je nahrazen jedním, dvěma nebo třemi heteroatomy nebo skupinami obsahujícími heteroatomy nezávisle vybranými z NH, N, 0, S, SO a S0 2.
  • Uvedený bicyklický 8- až členovitý heteroaryl může být spojen prostřednictvím atomu uhlíku nebo dusíku, pokud je přítomen uvedený atom dusíku.
  • Bicyklický heteroaryl je vybrán například z benzofuranyl, benzothienyl, benzothiazolyl, thienopyridinyl, thienopyrimidinyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, benzothiadiazolyl, indazolyl, indolyl, isoindolyl atd. nebo například chinolinyl, chinazolinyl, isochinolinyl atd.; indolizinyl, nebo cinnolinyl, ftalazinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl atd.
  • C1 -C3as použité v tomto textu je třeba chápat jako skupinu mající konečný počet atomů uhlíku 1 až 3, tj. 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, např. v souvislosti s definicí "CrC3-alkyl", je třeba jej chápat ve smyslu alkylové skupiny mající konečný počet atomů uhlíku 1 až 3, tj. 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku. Dále je třeba chápat, že uvedený výraz "C1 -C3" je třeba vykládat jako jakýkoli podokruh v něm obsažený, např. C1 -C2 nebo C 2 -C3.
  • C1 -C5as použitý v tomto textu je třeba chápat jako grupu, která má konečný počet atomů uhlíku 1 až 5, tj. 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku, např. v kontextu definice "d-Cs-alkylu" je třeba jej chápat jako alkylovou skupinu s konečným počtem atomů uhlíku 1 až 5, tj. 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku. Dále je třeba chápat, že uvedený výraz "C1 -C5" je třeba vykládat jako jakýkoli podrozsah v něm obsažený, např. C1 -C5, C2-C5, C3-C4, C2-C3, C2-C4 nebo C C4.
  • C1 -C3as použitý v souvislosti s definicí "-OCrC3-alkyl" je třeba chápat jako alkylovou skupinu, která má konečný počet atomů uhlíku 1 na 3, tj. 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku.
  • C3-C7 je třeba chápat jako skupinu, která má konečný počet atomů uhlíku 3 až 7, tj. 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomů uhlíku, např. v souvislosti s definicí "C3-C7-cykloalkyl" je třeba chápat jako cykloalkylovou skupinu, která má konečný počet atomů uhlíku 3 až 7, tj. 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomů uhlíku. Dále je třeba chápat, že uvedený výraz "C3-C7" je třeba vykládat jako jakoukoli podskupinu, která je v něm obsažena, např. C3-C6, C4-C5, C3-C5, C3-C4, C4-C6 nebo C5-C7; zejména C3-C6.
  • C3-C5-cykloalkylznamená cykloalkylovou skupinu, která má konečný počet atomů uhlíku 3 až 5, tj. 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku.
  • C1 -C6zahrnuje Ci, C 2, C3, C 4, C5, Ce, C1 -C6, C1 -C5, CrC 4, C1 -C3, C1 -C2, C2-C6, C2-C5, C 2 - C 4, C2-C3, C3-C6, C3-C5, C3"C 4, C 4 -C6, C4-C5 a C5-C6;
  • C2-C6zahrnuje C 2, C3, C 4, C5, C6, C2-C6, C2-C5, C 2. -C 4 , C2-C3, C3-C6, C3-C5,
  • C3-C10zahrnuje C3, C 4 , C5, Ce, C7, Cs, C9, C10, C3-C10, C3-C9, C3-C8, C3-C7,
  • C3-C8zahrnuje C3, C 4 , C5, Ce, C 7 , Cs, C3-C8, C3-C 7 , C3-C6, C3-C5, C3-C 4 , C 4 -Cs, C 4 -C 7 , C 4 - C6, C4-C5, C5-C8, C5-C7, C5-C6, C6-C8, C6"C 7 a C 7 -Cs;
  • C3-C6zahrnuje C3, C 4, C5, C6, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C 4 -C6, C 4 -Cs a C5-C6;
  • C 4 -Csenzahrnuje C 4 , C5, Ce, C 7 , Cs, C 4 -Cs, C 4 -C 7 , C 4 -C6, C 4 -Cs, Cs-Cs 7 ,
  • C 4 -C 7 zahrnuje C 4 , C5, C6, C 7 , C 4 -C 7 , C 4 -C6, C 4 -Cs, Cs-C 7 , C5-C6 a C6-C 7 ;
  • C 4 -C6zahrnuje C 4 , C5, Cb, C 4 -C6, C 4 -Cs a C5-C6;
  • C5-C10zahrnuje C5, C6, C 7, Cs, C9, C10, C5-C10, C5-C9, Cs-Cs, Cs-C 7, C5-C6, C6-C10, C6-C9, C6-C8, C6"C 7, C 7 -Cio, C 7 -C9, C 7 -C8, Cs-C-io, C8-C9 a C9-C10;
  • C6-C10zahrnuje Ce, C 7, Cs, C9, C10, C6-C10, C6-C9, C6-Cs, C6-C 7, C 7 -Cio, C 7 -C9, C 7 -Cs, Cs-
  • termín "odstupující skupina"znamená atom nebo skupinu atomů, které jsou chemickou reakcí přemístěny jako stabilní částice a berou s sebou vazebné elektrony.
  • Odcházející skupina je vybrána ze skupiny obsahující: halogenid, zejména fluorid, chlorid, bromid nebo jodid, (methylsulfonyl)oxy, [(trifluoromethyl)sulfonyl]oxy, [(nonafluorobutyl)sulfonyl]oxy, (fenylsulfonyl)oxy, [(4-methylfenyl)sulfonyl]oxy, [(4-bromfenyl)sulfonyl]oxy, [(4-nitrofenyl)sulfonyl]oxy, [(2-nitrofenyl)sulfonyl]oxy, [(4-isopropylfenyl)sulfonyl]oxy, [(2,4,6-triisopropylphen
  • ] Vynález proto zahrnuje jednu nebo více izotopových variant sloučenin obecného vzorce (I), zejména sloučenin obecného vzorce (I) obsahujících deuterium.
  • Izotopová varianta sloučeniny nebo činidlaje definována jako sloučenina vykazující nepřirozený podíl jednoho nebo více izotopy, které tvoří takovou sloučeninu.
  • Izotopová varianta sloučeniny obecného vzorce (I)je definována jako sloučenina obecného vzorce (I) vykazující nepřirozený podíl jednoho nebo více izotopů, které tvoří takovou sloučeninu.
  • nepřirozený poměrznamená podíl takového izotopu, který je vyšší než jeho přirozené množství.
  • přirozené množství izotopů, které má být použito v této souvislosti, je popsáno v "Izotopové složení prvků", Pure Appl. Chem. , 70(1 ), , , který je zde začleněn odkazem.
  • izotopy zahrnují stabilní a radioaktivní izotopy vodíku, uhlíku, dusíku, kyslíku, fosforu, síry, fluoru, chloru, bromu a jódu, jako jsou 2 H (deuterium), 3 H (tritium), 11 C, 13 C, 14 C, 15 N, 17 0, 18 0, 32 P, 33 P, 33 S, 34 S, 35 S, 36 S, 18 F, 36 Cl, 82 Br, l, l, l, l a 1.
  • stabilní a radioaktivní izotopy vodík, uhlík, dusík, kyslík, fosfor, síra, fluor, chlor, brom a jód, jako jsou 2 H (deuterium), 3 H (tritium), 11 C, 13 C, 14 C, 15 N, 17 0, 18 0, 32 P, 33 P, 33 S, 34 S, 35 S, 36 S, 18 F, 36 Cl, 82 Br, l, l, l, l a 1, resp
    • .
  • izotopová varianta (varianty) sloučenin obecného vzorce (I) přednostně obsahují deuterium ("sloučeniny obsahující deuterium obecného vzorce (I)").
  • Izotopové varianty sloučenin obecného vzorce (I), ve kterých je zabudován jeden nebo více radioaktivních izotopů, jako je 3 H nebo 14 C, jsou užitečné např. ve studiích distribuce léčiv a/nebo substrátových tkání. Tyto izotopy jsou zvláště preferovány pro snadné začlenění a detekovatelnost.
  • Izotopy emitující pozitron, jako je 18 F nebo 11 C, mohou být začleněny do sloučeniny obecného vzorce (I).
  • Tyto izotopové varianty sloučenin obecného vzorce (I) jsou užitečné pro in vivo zobrazovací aplikace.
  • Sloučeniny obsahující deuterium a sloučeniny obsahující 13 C obecného vzorce (I) lze použít při hmotnostně spektrometrických analýzách v kontextu předklinických nebo klinických studií.
  • Izotopové varianty sloučenin obecného vzorce (I) mohou být obecně připraveny metodami známými osobě zběhlé v tomto oboru, jako jsou metody popsané v těchto schématech a/nebo příkladech, nahrazením izotopové varianty uvedeného činidla činidlem, pokud možno činidlem obsahujícím deuterium.
  • činidlo pro izotopovou variantu uvedeného činidlapřednostně pro činidlo obsahující deuterium.
  • deuterium z D2 0může být inkorporováno buď přímo do sloučenin, nebo do činidel, která jsou užitečná pro syntézu těchto sloučenin.
  • Plynné deuterium je také užitečným činidlem pro inkorporaci deuteria do molekul.
  • Katalytická deuterace olefinických vazeb a acetylenu Dluhopisy jsou rychlou cestou pro zabudování deuteria.
  • Kovové katalyzátory.tj.
  • deuterovaná činidla a syntetické stavební bloky jsou komerčně dostupné od společností, jako jsou například C/D/N Isotopes, Quebec, Kanada; Cambridge Isotope Laboratories Inc., Andover, MA, USA; a CombiPhos Catalysts, Inc., Princeton, NJ, USA.
  • sloučenina obecného vzorce (I) obsahující deuterium je definována jako sloučenina obecného vzorce (I), ve které je jeden nebo více atomů vodíku nahrazeno jedním nebo více atomy deuteria a ve které je množství deuteria v každé deuterované poloze sloučeniny obecného vzorce (I) vyšší než přirozené množství deuteria, což je asi %.
  • množství deuteria v každé deuterované poloze sloučeniny obecného vzorce (I) je vyšší než 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 % nebo 80 %, přednostně vyšší než 90 %, 95 %, 96 % nebo 97 %, ještě přednostněji vyšší než 98 % nebo 99 % na uvedené pozici (pozicích). Rozumí se, že množství deuteria v každé deuterované pozici je nezávislé na množství deuteria v jiné deuterované pozici (pozicích).
  • selektivní začlenění jednoho nebo více atomů deuteria do sloučeniny s obecným vzorcem (I) může změnit fyzikálně-chemické vlastnosti (jako je například kyselost [C. L. Perrin, et al., J. Am. Chem. Soc, , , ], zásaditost [C. L. Perrin et al., J. Am. Chem. Soc, , , ], lipofilitu [B. Testa et al., Int. J. Pharm., , 19(3), ] a/nebo metabolický profil molekuly a může vést ke změnám v poměru původní látky k metabolitů nebo v množství vzniklých metabolitů.
  • sloučenina obecného vzorce (I) může mít více potenciálních míst útoku na metabolismus.
  • sloučeniny obsahující deuterium obecného vzorce (I), které mají určitý vzorec jedné nebo více výměn deuteria a vodíku, mohou být vybraný.
  • atom(y) deuteria sloučeniny (sloučenin) obsahujících deuterium obecného vzorce (I) je/jsou připojeny k atomu uhlíku a/nebo jsou/jsou umístěny v těch pozicích sloučeniny obecného vzorce (I ), které jsou místy napadení metabolizujících enzymů, jako je např. cytochrom P
  • Optický izomer lze získat rozlišením racemických směsí podle konvenčních postupů, Například tvorbou diastereoizomerních solí pomocí opticky aktivní kyseliny nebo zásady nebo tvorbou kovalentních diastereomerů.
  • Vhodnými kyselinami jsou vinná, diacetyltartarová, ditoluoyltarová a kyselina kafrsulfonová.
  • Směsi diastereoizomerů lze rozdělit na jednotlivé diastereomery na základě jejich fyzikálních a/nebo chemických rozdílů metodami známými v oboru, například chromatografií nebo frakční krystalizací.
  • Opticky aktivní zásady nebo kyseliny jsou pak Uvolněné z oddělených diastereomerních solí.
  • odlišný proces separace optických izomerů zahrnuje použití chirální chromatografie (např. chirální HPLC kolony), s konvenční derivatizací nebo bez ní, optimálně zvolené tak, aby maximalizovaly separaci enantiomerů.
  • Daicel vyrábí vhodné chirální HPLC kolony, např. Chiracel OD a Chiracel OJ mezi mnoha dalšími, všechny jsou rutinně selektovatelné.
  • Užitečné jsou také enzymatické separace, s derivatizací nebo bez ní.
  • Opticky aktivní sloučeniny tohoto vynálezu lze rovněž získat chirálními syntézami s využitím opticky aktivních výchozích materiálů.
  • Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou existovat jako tautomery.
  • Předkládaný vynález zahrnuje všechny možné tautomery sloučenin podle předkládaného vynálezu jako jednotlivé tautomery nebo jako jakoukoli směs uvedených tautomerů, v libovolném poměru.
  • použité v kontextu definice A v obecném vzorci (I) je třeba chápat jako 1H- i 2H-tautomery.
  • Předkládaný vynález se také vztahuje na užitečné formy sloučenin, jak jsou zde popsány, jako jsou hydráty, solváty a soli, zejména farmaceuticky přijatelné soli.
  • Užitečné formy sloučenin, jak jsou zde popsány, jako jsou hydráty, solváty a soli, zejména farmaceuticky přijatelné soli.
  • Tím se rozumí také jediná sloučenina, sůl, polymorf, izomer, hydrát, solvát nebo podobně.
  • "stabilní sloučeninou" nebo "stabilní strukturou" se rozumí sloučenina, která je dostatečně robustní, aby přežila izolaci na užitečný stupeň čistoty z reakční směsi a její složení na účinné terapeutické činidlo.
  • Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou existovat jako hydrát nebo jako solvát, přičemž sloučeniny podle tohoto vynálezu obsahují polární rozpouštědla, zejména voda, methanol nebo ethanol například jako strukturní prvek krystalové mřížky sloučenin.
  • polární rozpouštědla, zejména voda, methanol nebo ethanol například jako strukturní prvek krystalové mřížky sloučenin.
  • Množství polárních rozpouštědel, zejména vody, může existovat ve stechiometrickém nebo nestechiometrickém poměru.
  • Stechiometrické solváty.např. hydrát, hemi-, (semi-), mono-, sesqui-, di-, tri-, tetra-, penta- atd. solváty nebo hydráty jsou možné.
  • Předkládaný vynález zahrnuje všechny takové hydráty nebo solváty.
  • Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou existovat ve volné formě, např. jako volná báze, nebo jako volná kyselina, nebo jako zwitterion, nebo mohou existovat ve formě soli.
  • Uvedenou solí může být jakákoli sůl, buď organická nebo anorganická přídavná sůl, zejména jakýkoli farmaceuticky přijatelný organický nebo anorganický přídavek sůl, obvykle používaná ve farmacii.
  • Farmaceuticky přijatelná sůlOznačuje relativně netoxickou, anorganickou nebo organickou kyselinovou přídavnou sůl sloučeniny podle tohoto vynálezu.
  • Farmaceuticky přijatelná sůlOznačuje relativně netoxickou, anorganickou nebo organickou kyselinovou přídavnou sůl sloučeniny předkládaného vynálezu.
  • S. M. Berge a kol." Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci. , 66, 1 , začleněno zde odkazem.
  • Vhodnou farmaceuticky přijatelnou solí sloučenin podle předkládaného vynálezu může být například kyselá adiční sůl sloučeniny podle předkládaného vynálezu nesoucí atom dusíku, například v řetězci nebo v kruhu, která je dostatečně zásaditá, jako je kyselá adiční sůl s anorganickou kyselinou, jako je chlorovodíková, bromovodíková, například kyselina hydrojová, sírová, hydrogensírová, fosforečná nebo dusičná nebo s organickou kyselinou, jako je mravenčí, octová, acetooctová, pyrohroznová, trifluorooctová, propionová, máselná, hexanová, heptanová, undekanová, laurová, benzoová, salicylová,
  • sůl alkalických kovůnapříklad sodná nebo draselná sůl
  • sůl kovů alkalických zeminNapříklad vápenatá nebo hořečnatá sůl
  • amonná sůl nebo sůl na organické bázikterý poskytuje fyziologicky přijatelný kation, například sůl s N-methyl-glukaminem, dimethyl-glukaminem, ethyl-glukaminem, lysinem, Dicyklohexylamin, 1,6-hexadiamin, ethanolamin, glukosamin, sarkosin, serinol, tris-hydroxy-methyl-aminomethan, aminopropandiol, sovákov-báze, 1 -amino-2,3,4-butantriol.
  • Základní skupiny obsahující dusík mohou být kvarternizovány s takovými činidly, jako jsou nižší alkylhalogenidy, jako jsou methyl, ethyl, propyl a butylchloridy, bromidy a jodidy; dialkylsulfáty, jako je dimethyl, diethyl a dibutylsulfát; a diamyl sulfáty, halogenidy s dlouhým řetězcem, jako je decyl, lauryl, Myristyl a stearylchloridy, bromidy a jodidy, aralkylhalogenidy jako benzyl a fenethylbromidy a další.
  • Nižší alkylhalogenidy, jako jsou methyl, ethyl, propyl a butylchloridy, bromidy a jodidy,
  • dialkylsulfáty, jako jsou dimethyl, diethyl a dibutylsulfát
    • ,
  • diamylsulfátyHalogenidy s dlouhým řetězcem, jako je decyl, lauryl,
  • kyselinové adiční soli nárokovaných sloučeninLze připravit reakcí sloučenin s příslušnou anorganickou nebo organickou kyselinou kteroukoli z řady známých metod.
  • Alkalické soli kovů a soli kovů alkalických zemin kyselých sloučenin vynálezu se připravují reakcí sloučenin vynálezu s vhodnou bází pomocí různých známých metod.
  • Předkládaný vynález zahrnuje všechny možné soli sloučenin podle tohoto vynálezu jako jednotlivé soli nebo jako jakoukoli směs uvedených solí v libovolném poměru.
  • vynález se také označuje izomery, enantiomery, diastereomery, racemáty, hydráty, solváty, jejich sůl nebo jejich směs.
  • Hydrolyzovatelným esterem in vivo se rozumí in vivo hydrolyzovatelný ester sloučeniny podle tohoto vynálezu obsahující karboxyovou nebo hydroxyskupinu, například farmaceuticky přijatelný ester, který je hydrolyzován v lidském nebo zvířecím těle za vzniku mateřské kyseliny nebo alkoholu.
  • mezi vhodné farmaceuticky přijatelné estery pro karboxypatří například alkyl, cykloalkyl a případně substituovaný fenylalkyl, zejména benzylestery, alkoxymethylestery Ci -C6, např. methoxymethyl, alkanoyloxymethylestery Ci -C6, např.
  • Hydrolyzovatelný ester in vivo sloučeniny podle tohoto patentu obsahující hydroxyskupinu zahrnuje anorganické estery, jako jsou fosfátové estery a [alfa]-acyloxyalkylethery a příbuzné sloučeniny, které v důsledku in vivo hydrolýzou rozkladu esteru za vzniku mateřské hydroxyskupiny.
  • anorganické estery, jako jsou fosfátové estery a [alfa] -acyloxyalkylethery a příbuzné sloučeniny, které v důsledku hydrolýzy esteru in vivo vznikají za vzniku mateřské hydroxyskupiny.
  • [alfa] -acyloxyalkyletherpatří acetoxymethoxy a 2,2-dimethylpropionyloxymethoxy.
  • výběr in vivo hydrolyzovatelných esterotvorných skupin pro hydroxyinclude alkanoyl, benzoyl, fenylacetyl a substituovaný benzoyl a fenylacetyl, alkoxykarbonyl (za vzniku alkylkarbonátových esterů), dialkylkarbamoyl a N-(dialkylaminoethyl)-N-alkylkarbamoyl (za vzniku karbamátů), dialkylaminoacetyl a karboxyacetyl.
  • Předkládaný vynález zahrnuje všechny takové estery.
  • Předkládaný vynález zahrnuje všechny možné krystalické formy neboli polymorfy sloučenin podle předkládaného vynálezu, a to buď jako jednotlivé polymorfy, nebo jako směs více než jeden polymorf, v libovolném poměru.
  • předkládaný vynález se vztahuje na sloučeniny obecného vzorce (I),
  • A představuje tetrazolyl, který je připojen ke zbytku molekuly atomem uhlíku.
  • R 1 představuje
  • heteroatomy nebo skupiny obsahující heteroatomy nezávisle vybrané ze skupiny skládající se z S, N, NH a 0, přičemž uvedený 6členný heteroaryl obsahuje 1 nebo 2 atomy N, nebo • bicyklický 9- nebo členitý heteroaryl obsahující 1 , 2 nebo 3 heteroatomy nebo skupiny obsahující heteroatomy nezávisle vybrané z NH, N, 0, S, SO a S0 2,
  • R 1 je volitelně nahrazen podle definice ve vzorci (I).
  • R 1 představuje
  • 5členný heteroaryl obsahuje 1, 2 nebo 3 heteroatomy nebo heteroatomy obsahující skupiny nezávisle vybrané ze skupiny skládající se z S, N, NH a 0, přičemž uvedený 6členný heteroaryl obsahuje 1 nebo 2 N atomů, nebo
  • R 1 se volitelně nahrazuje v jedné nebo více atomů uhlíku s 1 nebo 2 substituenty R 1a, které jsou stejné nebo odlišné, přičemž R 1a představuje C1 -C5- alkyl, C3-Cs-cykloalkyl, -(CrC3-alkyl)- (C3-C5-cykloalkyl), -Od-Cs-alkyl, -OC3-C5-cykloalkyl, halogen nebo CN a
  • R 1 představuje 5- až 7členný laktam, 5-členný heteroaryl nebo bicyklický 9- nebo členitý heteroaryl, každý atom dusíku v kruhu, pokud je přítomen, uvedeného R 1 je volitelně nahrazen 1 substituentem R 1b, kde R 1b představuje d-Cs-alkyl, C3-Cs-cykloalkyl, nebo - (Ci -C3-alkyl)- (C3-Cs- cykloalkyl) a
  • R 1a představuje d-Cs-alkyl, d-Cs-cykloalkyl, -(d-d-alkyl)-(d-C5-cykloalkyl), - Od-Cs-alkyl nebo -Od-Cs-cykloalkyl a/nebo pokud R 1b představuje d-Cs-alkyl, C3-C5- cykloalkyl nebo -(Crd-alkylHd-Cs-cykloalkyl),
  • Ci -Cs-alkyl, d-Cs-cykloalkyl, -(Crd-alkylHd-Cs-cykloalkyl), -OCi -Cs-alkyl a -OC3-C5-cykloalkyl nezávisle jsou volitelně nahrazeny jedním nebo více nezávisle vybranými substituenty ze skupiny složené z OH, OR 2 a F.
  • substituenty nezávisle vybrané ze skupiny skládající se z OH, OR 2 a F.
  • sloučeniny obecného vzorce (I)kde
  • R 1představuje
  • 6členný heteroaryl obsahující 1 nebo 2 atomy N, zejména pyridinyl, pyrimidinyl nebo pyrazinyl,
  • R 1je volitelně substituován na jednom nebo více atomech uhlíku 1 nebo
  • R 1akteré jsou stejné nebo odlišné, kde R 1a představuje C1 -C5- alkyl, C3-Cs-cykloalkyl, - (Ci -C3-alkyl)- (C3-C5-cykloalkyl), -Od-Cs-alkyl, -OC3-C5- cykloalkyl, halogen nebo CN a
  • d-Cs-alkyl, C3-Cs-cykloalkyl, - (Ci -C3-alkyl)- (C3-Cs-cykloalkyl), -OC1 - C5-alkyl a -OC3-Cs-cykloalkyl nezávisle na sobě jsou nahrazeny jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z OH, OR 2 a F.
  • R 1představuje pyridinyl, zejména pyridinyl, volitelně substituovaný v jednom nebo více atomy uhlíku s 1 nebo 2 substituenty R 1a, které jsou stejné nebo odlišné, přičemž R 1a představuje d-Cs-alkyl, C3-Cs-cykloalkyl, - (Ci -C3-alkyl)-(C3-Cs-cykloalkyl), -Od-Cs-alkyl, -OC3-Cs-cykloalkyl, halogen nebo CN, a
  • substituent nebo alespoň jeden z uvedených substituentů R 1aje přednostně umístěn para k atomu uhlíku, který spojuje pyridinyl, zejména pyridin-
  • Ci -Cs-alkyl, C3-Cs-cykloalkyl, - (Ci -C3-alkyl)-(C3-Cs-cykloalkyl), -OC1 -C5- alkyl a -OC3-Cs-cykloalkyl nezávisle na sobě jsou nahrazeny jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny skládající se z OH, OR 2 a F.
  • R 1 představuje pyridinyl, zejména pyridinyl, substituovaný na jednom nebo více atomech uhlíku 1 nebo 2 substituenty, které jsou stejné nebo odlišné, vybrané ze skupiny sestávající z methylu, ethylu, methoxy, trifluormethylu, difluormethylu, 1,1 -difluorethylu, 1 ,1 -difluorpropylu a 2,2,2-trifluorethyl, a v němž je substituent nebo alespoň jeden z uvedených substituentů přednostně umístěn para k atomu uhlíku, který spojuje pyridinyl, zejména pyridinyl, se zbytkem molekuly.
  • R 1 představuje
  • 5členný heteroaryl, přičemž uvedený 5členný heteroaryl obsahuje 1, 2 nebo 3 heteroatomy nebo skupiny obsahující heteroatomy nezávisle vybrané ze skupiny skládající se z S, N, NH a 0, zejména pyrazolyl, imidazolyl nebo thiofenyl,
  • R 1 je volitelně substituován na jednom nebo více atomech uhlíku s 1 nebo 2 substituenty R 1a, které jsou stejné nebo odlišné, přičemž R 1a představuje C1 -C5- alkyl, C3-Cs-cykloalkyl, - (Ci -C3-alkyl)- (C3-Cs-cykloalkyl), -Od-Cs-alkyl, -OC3-C5- cykloalkyl, halogen nebo CN a
  • R 1nezávisle každý kruhový atom dusíku, pokud je přítomen, uvedeného R 1 je volitelně nahrazen 1 substituentem R 1b, kde R 1b představuje d-Cs-alkyl, - (CrC3-alkyl)- (C3-C5-cykloalkyl) nebo C3-Cs-cykloalkyl a
  • R 1apředstavuje d-Cs-alkyl, C3-Cs-cykloalkyl, - (Ci -C3-alkyl)- (C3-Cs-cykloalkyl), -OC1 - C5-alkyl nebo -OC3-Cs-cykloalkyl a/nebo pokud R 1b představuje Ci -Cs-alkyl, C3-Cs-cykloalkyl nebo -(CrC3-alkyl)- (C3-C5-cykloalkyl), řekl Ci -Cs-alkyl, C3-Cs-cykloalkyl, - (Ci -C3-alkyl)- (C3- C5-cykloalkyl), -OCi -Cs-alkyl a -OC3-Cs-cykloalkyl nezávisle na sobě jsou nahrazeny jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny skládající se z OH, OR 2 a F.
  • R 1 představuje pyrazolyl, zejména pyrazolyl, volitelně substituovaný na jednom nebo více atomech uhlíku s 1 nebo 2 substituenty R 1a, které jsou stejné nebo odlišné, přičemž R 1a představuje Ci -Cs-alkyl, C3-Cs-cykloalkyl, - (Ci -C3-alkyl)- (C3-Cs-cykloalkyl), -OCi -Cs-alkyl, -OC3-Cs-cykloalkyl, halogen nebo CN a
  • R 1b představuje Ci -Cs-alkyl, - (Ci -C3-alkyl)- (C3-Cs-cykloalkyl) nebo C3-Cs-cykloalkyl, a pokud R 1a představuje Ci-Cs-alkyl, d-d-cykloalkyl, -(Ci-C3-alkyl)-(C3-C5-cykloalkyl), -OC1 - C5-alkyl nebo -Od-d-cykloalkyl a/nebo pokud R 1 b představuje Ci-Cs-alkyl, d-d-cykloalkyl nebo -(CrC3-alkyl)-(C3-C5-cykloalkyl), uvedený Ci-Cs-alkyl, d-d-cykloalkyl, -(d -d-alkylHd- C5
  • R 1 představuje pyrazolyl, volitelně substituovaný na jakémkoli atomu dusíku s 1 substituentem R 1 b, kde R 1 b představuje d-Cs-alkyl, -(d -d-alkyl)-(d-Cs-cykloalkyl) nebo d-C5-cykloalkyl, a
  • R 1 bis volitelně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z OH, OR 2 a F.
  • R 1 představuje pyrazolyl, zejména pyrazolyl, volitelně substituovaný v atomu dusíku s 1 substituentem R 1 b, kde R 1 b představuje d-Cs-alkyl, C3-C5-cykloalkyl nebo -(Crd-alkylHd-Cs-cykloalkyl) a
  • R 1 bis připojený k pyrazolylovému atomu dusíku na pozici 1 , přednostně připojený k pyrazolylu atom dusíku na pozici 1 ;
  • Ci-Cs-alkyl a d-d-cykloalkyl jsou volitelně nahrazeny jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny skládající se z OH, OR 2 a F.
  • R 1 představuje pyrazolyl substituovaný na kterémkoli atomu dusíku v kruhu d-d-cykloalkylem; a kde uvedený d-d-cykloalkyl není substituován nebo je substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z OH, OR 2 a F.
  • R 1představuje pyrazolyl, volitelně substituovaný na jakémkoli atomu dusíku 1 substituentem vybraným ze skupiny sestávající z methylu, ethylu, propylu, propanu yl, 2-methylpropylu, tertbutylu, butanylu, cyklobutylu, 2,2-dimethylpropylu, 3-methylbutanylu, cyklopentatylu, 1 -cyklopropylmethylu, 1 -cyklopropylethylu, 1 - cyklobutylmethylu a 2,2,2-trifluorethylu, zejména propanylu, 2-methylpropylu, butanylu, cyklobutylu, 2,2-dimethylpropylu, 1 -cyklopropylmethylu, 1 - cyklopropylethyl, 1 -cyklobutylmethyl.
  • 1 substituent vybraný ze skupiny sestávající z methylu, ethylu, propylu, propanu
  • y R 1 představuje pyrazolyl, volitelně substituovaný na jakémkoli atomu dusíku cyklobutylem.
  • R 1 představuje
  • R 1 je volitelně substituován na jednom nebo více atomech uhlíku s 1 nebo 2 substituenty R 1a, které jsou stejné nebo odlišné, přičemž R 1a představuje C1 -C5- alkyl, d-Cs-cykloalkyl, - (Crd-alkylHd-Cs-cykloalkyl), -Od -Cs-alkyl, -OC3-C5- cykloalkyl, halogen nebo CN a
  • R 1 nezávisle na každém atomu dusíku v kruhu, pokud je přítomen, uvedeného R 1 je volitelně nahrazen 1 substituentem R 1 b, kde R 1 b představuje d-Cs-alkyl, - (Ci -C3-alkyl)- (C3-C5-cykloalkyl) nebo d-Cs-cykloalkyl a
  • R 1a představuje d-Cs-alkyl, d-Cs-cykloalkyl, - (Ci -C3-alkyl)- (C3-C5-cykloalkyl), -Od - Cs-alkyl nebo -OC3-C5-cykloalkyl a/nebo pokud R 1 b představuje Ci -Cs-alkyl, d-Cs-cykloalkyl nebo - (Ci -C3-alkyl)- (C3-C5-cykloalkyl), uvedené Ci -Cs-alkyl, d-Cs-cykloalkyl, - (Crd-alkyl)- (C3-C5-cykloalkyl), -OCi -C5-alkyl a -Od-Cs-cykloalkyl nezávisle na sobě jsou volitelně nahrazeny jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny skládající se z OH , OR 2 a F.
  • R 1představuje • benzopyrazolyl, benzimidazolyl, benzothiofenyl, benzothiazolyl, benzoxadiazolyl, benzothiadiazolyl, thiazolopyridinyl, imidazopyridinyl, oxazolopyridinyl, furopyridinyl, benzofuranyl nebo thienopyridynyl, zejména thienopyridynyl, benzopyrazolyl, benzothiazolyl nebo benzothiofenyl;
  • R 1 je volitelně substituován na jednom nebo více atomech uhlíku s 1 nebo 2 substituenty R 1a, které jsou stejné nebo odlišné, přičemž R 1a představuje C1 -C5- alkyl, C3-Cs-cykloalkyl, -(Ci -C3-alkyl)-(C3-Cs-cykloalkyl), -OCi -Cs-alkyl, -OC3-C5-cykloalkyl, halogen nebo CN a
  • R 1 nezávisle na každém atomu dusíku v kruhu, pokud je přítomen, uvedeného R 1 je volitelně nahrazen 1 substituentem R 1 b, kde R 1 b představuje d -Cs-alkyl, - (CrC3-alkyl)-(C3-C5-cykloalkyl) nebo C3-Cs-cykloalkyl a
  • R 1a představuje d -Cs-alkyl, C3-Cs-cykloalkyl, -(Ci -C3-alkyl)-(C3-Cs-cykloalkyl), -OC1 - C5-alkyl nebo -OC3 -Cs-cykloalkyl a/nebo pokud R 1 b představuje Ci -Cs-alkyl, C3-Cs-cykloalkyl nebo -(CrC3-alkyl)-(C3-C5-cykloalkyl), řekl Ci -Cs-alkyl, C3-Cs-cykloalkyl, -(Ci -C3-alkyl)- (C3-C5-cykloalkyl), -OCi -Cs-alkyl a -OC3-Cs-cykloalkyl nezávisle jsou volitelně nahrazeny jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny skládající se z OH, OR 2 a F.
  • R 1 představuje
  • R 1 je volitelně substituován na jednom nebo více atomech uhlíku s 1 nebo 2 substituenty R 1a, které jsou stejné nebo odlišné, přičemž R 1a představuje C1 -C5- alkyl, C3-Cs-cykloalkyl, -(Ci -C3-alkyl)-(C3-Cs-cykloalkyl), -OCi -Cs-alkyl, -OC3-C5-cykloalkyl, halogen nebo CN a
  • R 1představuje pyrazolyl, imidazolyl, benzothiazolyl, thienopyridinyl, indolyl nebo indazolyl jakýkoli kruhový atom dusíku uvedeného R 1 je volitelně nahrazen 1 substituentem R 1 b, kde R 1 b představuje Ci -Cs-alkyl, - (CrC3-alkyl)- (C3-C5-cykloalkyl) nebo C3-Cs-cykloalkyl a
  • R 1apředstavuje Ci -Cs-alkyl, C3-Cs-cykloalkyl, -(Ci -C3-alkyl)- (C3-Cs-cykloalkyl), -OC1 - C5-alkyl nebo -OC3-Cs-cykloalkyl a/nebo pokud R 1 b představuje Ci -Cs-alkyl, C3-Cs-cykloalkyl nebo - (CrC3-alkyl)- (C3-C5-cykloalkyl), uvedené Ci -Cs-alkyl, C3-Cs-cykloalkyl, -(Ci -C3-alkyl)- (C3-C5-cykloalkyl), -OCi -Cs-alkyl a -OC3-Cs-cykloalkyl nezávisle na sobě jsou nahrazeny jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny skládající se z OH, OR 2 a F.
  • R 1 představuje
  • R 1 je volitelně substituován na jednom nebo více atomech uhlíku 1 nebo 2 substituenty R 1a, které jsou stejné nebo odlišné, přičemž R 1a představuje C1 -C5- alkyl, C3-Cs-cykloalkyl, - (Ci -C3-alkyl)- (C3-C5-cykloalkyl), -Od-Cs-alkyl, -OC3-C5- cykloalkyl, halogen nebo CN a
  • R 1 představuje uvedený pyrazolyl, thienopyridinyl, benzothiazolyl, indolyl nebo indazolyl, jakýkoli kruhový atom dusíku uvedeného R 1 je volitelně nahrazen 1 substituentem R 1b, kde R 1b představuje d-Cs-alkyl, -
  • R 1a představuje d-Cs-alkyl, C3-Cs-cykloalkyl, - (Ci -C3-alkyl)- (C3-Cs-cykloalkyl), -OC1 - C5-alkyl nebo -OC3-Cs-cykloalkyl a/nebo pokud R 1b představuje Ci -Cs-alkyl, C3-Cs-cykloalkyl nebo -(CrC3-alkyl)- (C3-C5-cykloalkyl), uvedené Ci -Cs-alkyl, C3-Cs-cykloalkyl, - (Ci -C3-alkyl)- (C3-C5-cykloalkyl), -Od-Cs-alkyl a -Od-Cs-cykloalkyl nezávisle na sobě jsou volitelně nahrazeny jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z OH, OR 2 a F.
  • předkládaný vynález se vztahuje na sloučeniny obecného vzorce (I), kde
  • R 2 představuje d-Cs-alkyl volitelně nahrazený 1 až 3 atomy fluoru; zejména methyl, ethyl, propyl nebo butyl, z nichž každý je volitelně nahrazen 1 až 3 atomy fluoru.
  • R 2 představuje methyl, difluormethyl nebo trifluormethyl.
  • předkládaný vynález se vztahuje na sloučeniny obecného vzorce (I), kde
  • Xis CR C
  • . R c představuje H, F, CI nebo methyl, zejména H nebo F.
  • R cpředstavuje H nebo F, zejména H.
  • R cpředstavuje H nebo F, zejména F.
  • Předkládaný vynález se vztahuje na sloučeniny obecného vzorce (I), přičemž
  • R 3 a R 4 tvoří společně cyklopropylový kruh, který je volitelně substituován jednou nebo dvěma methylovými skupinami.
  • R 3 a R 4 tvoří společně nesubstituovaný cyklopropylový kruh.
  • předkládaný vynález se vztahuje na sloučeniny obecného vzorce (I), kde
  • R 5 představuje
  • 5členný heteroaryl obsahující 1, 2 nebo 3 heteroatomy nebo skupiny obsahující heteroatomy nezávisle na sobě vybraný ze skupiny skládající se z S, N, NH a 0, ve které uvedený 6členný heteroaryl obsahuje 1 nebo 2 atomy dusíku, nebo
  • R 5 je volitelně nahrazen podle definice v obecném vzorci (I).
  • předkládaný vynález se vztahuje na sloučeniny obecného vzorce (I), kde
  • R 5 představuje
  • R 5 je volitelně substituován na jednom nebo více atomech uhlíku 1 nebo
  • substituenty, které jsou stejné nebo odlišné a vybrané ze skupiny skládající se z d-Cs-alkylu, -Od-Cs-alkylu, halogenu, OH a CN, přičemž uvedené C1 -C5- alkyl a -Od-Cs-alkyl nezávisle na sobě jsou volitelně nahrazeny (a) substituentem (substituenty) nezávisle vybraným ze skupiny sestávající z OH, OR 2 ; a 1 až 5 atomů fluoru a
  • každý atom dusíku v kruhu, pokud je přítomen, uvedeného R 5 je volitelně nahrazen d-Cs-alkylem, který je volitelně nahrazen OH, NEBO 2 nebo 1 až 5 atomy fluoru.
  • R 5 představuje
  • R 5is volitelně substituovány na jednom nebo více atomech uhlíku s 1 nebo 2 substituenty, které jsou stejné nebo odlišné a vybrány ze skupiny skládající se z d-Cs-alkylu, Od-Cs-alkylu, fluoru a chloru, přičemž uvedené C1 -C5- alkyl a -OCi -Cs-alkyl nezávisle na sobě jsou nahrazeny a) substituentem (substituenty) nezávisle vybranými ze skupiny skládající se z OH , NEBO 2 , a 1 až 5 atomů fluoru.
  • R 5 představuje fenyl volitelně substituovaný 1 nebo 2 substituenty, které jsou stejné nebo odlišné a vybrané ze skupiny skládající se z d-Cs-alkylu, -OC1 -C5-alkylu, halogenu a CN, kde uvedené Ci -Cs-alkyl a -OCi -Cs-alkyl nezávisle na sobě jsou volitelně substituovány OH , NEBO 2 nebo 1 až 5 atomů fluoru.
  • R 5 představuje fenyl volitelně substituovaný 1 nebo 2 substituenty, které jsou stejné nebo odlišné a jsou vybrány ze skupiny skládající se z Ci - Cs-alkyl, -OC1 -C5- alkyl, F a CI, kde je uvedeno Ci -Cs-alkyl a -OCi -Cs-alkyl nezávisle na sobě jsou volitelně nahrazeny OH, NEBO 2 nebo 1 až 5 atomy fluoru.
  • R 5 představuje fenyl substituovaný 1 nebo 2 substituenty, které jsou stejné nebo odlišné a vybrané ze skupiny skládající se z Ci -Cs-alkyl, OCi -Cs-alkyl, F a CI,
  • substituentu nebo alespoň jednoho z uvedených substituentů F přednostně umístěného ortho k atomu uhlíku, který spojuje fenyl se zbytkem molekuly
  • Ci-Cs-alkyl a OCi -Cs-alkylnezávisle jsou volitelně nahrazeny 1 až 5 atomy fluoru.
  • substituent nebo alespoň jeden z uvedených substituentů je d-Cs-alkyl, OC1 -C5-alkyl nebo CI, uvedený substitutent nebo uvedený alespoň jeden z uvedených substitutentů je přednostně umístěn para k atomu uhlíku, který spojuje fenyl se zbytkem molekuly, a
  • Ci-Cs-alkyl a OCi-Cs-alkyl jsou volitelně substituovány 1 až 5 atomy fluoru.
  • R 5představuje fenyl substituovaný 2 substituenty, které jsou stejné nebo odlišné a vybrané ze skupiny sestávající z Ci-Cs-alkylu, OCi-Cs-alkylu, F a CI, přičemž substituentem nebo alespoň jedním z uvedených substituentů je F, nejlépe umístěný ortho k atomu uhlíku, který spojuje fenyl se zbytkem molekuly;
  • Ci-Cs-alkyl a OCi-Cs-alkyl jsou volitelně substituovány 1 až 5 atomy fluoru.
  • R 5 představuje fenyl volitelně substituovaný 1 nebo 2 substituenty, které jsou stejné nebo odlišné a jsou vybrány ze skupiny skládající se z methylu, trifluormethylu, trifluormethoxy, F a CI,
  • substituentu nebo alespoň jedné z uvedených substituentsis F, je přednostně umístěn ortho k atomu uhlíku, který spojuje fenyl se zbytkem molekuly, a
  • tento vynález zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I), kde
  • R 5 představuje
  • R 5 je volitelně substituované na jednom nebo více atomech uhlíku 1 nebo 2 substituenty, které jsou stejné nebo odlišné a vybrané ze skupiny skládající se z d-Cs-alkylu, Od-Cs-alkylu, OH, halogenu a CN, přičemž uvedené C1 -C5- alkyl a OCi -Cs-alkyl nezávisle na sobě jsou volitelně substituovány OH, NEBO 2 nebo 1 až 5 atomy fluoru.
  • R 5 představuje pyridinyl, zejména pyridinyl, volitelně substituovaný na jednom nebo více atomech uhlíku s 1 nebo 2 substituenty, které jsou stejné nebo odlišné a jsou vybrány ze skupiny skládající se z d-Cs-alkylu, OCi -Cs-alkylu, F a CI, přičemž uvedený d-Cs-alkyl a OCi -Cs-alkyl nezávisle na sobě jsou volitelně nahrazeny (a) substituentem (substituenty) vybraným ze skupiny sestávající z OH, NEBO 2 ; a 1 až 5 atomů fluoru.
  • předkládaný vynález se vztahuje na sloučeniny obecného vzorce (I), kde
  • R představuje H, OH, F nebo methyl; zejména H.
  • předkládaný vynález se vztahuje na sloučeniny obecného vzorce vzorec (I), kde
  • R e představuje H nebo F; zejména H.
  • předkládaný vynález zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I), kde
  • R 1 představuje
  • fenyl• 5- nebo 6-členný heteroaryl, kde uvedený 5členný heteroaryl obsahuje 1, 2 nebo 3 heteroatomy nebo heteroatomy obsahující skupiny nezávisle vybrané ze skupiny skládající se z S, N, NH a 0, a kde uvedený 6členný heteroaryl obsahuje 1 nebo 2 N atomů, nebo
  • R 1 se volitelně dosadí podle definice ve vzorci (I);
  • R 3 a R 4tvoří společně nesubstituovaný cyklopropylový kruh
  • X představuje CR C nebo N, zejména CR C;
  • R c představuje H, F, CI, methyl, trifluormethyl nebo CN, zejména H nebo F;
  • R d představuje H nebo F, zejména H
  • R e představuje H nebo F, zejména H.
  • předkládaný vynález zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I), kde
  • R 1představuje
  • R 1 je volitelně substituován na jednom nebo více atomech uhlíku s 1 nebo 2 substituenty R 1a, které jsou stejné nebo odlišné, přičemž R 1a představuje C1 -C5- alkyl, C3-Cs-cykloalkyl, - (CrC3-alkyl)- (C3-C5-cykloalkyl), -Od-Cs-alkyl, -OC3-C5- cykloalkyl, halogen nebo CN,
  • d-Cs-alkyl, C3-Cs-cykloalkyl, - (Ci -C3-alkyl)-(C3-Cs-cykloalkyl), -OC1 -C5- alkyl a -OC3-Cs-cykloalkylnezávisle jsou volitelně substituenty nezávisle vybrané ze skupiny skládající se z OH, OR 2 a F;
  • R 3 a R 4tvoří společně nesubstituovaný cyklopropylový kruh
  • X představuje CR C nebo N, zejména CR C;
  • R c představuje H, F, CI, methyl, trifluormethyl nebo CN, zejména H nebo F;
  • R d představuje H nebo F, zejména H
  • R e představuje H nebo F, zejména H.
  • předkládaný vynález se vztahuje na sloučeniny obecného vzorce (I), kde
  • R 1 představuje pyridinyl, zejména pyridinyl,
  • R 1 je volitelně substituován na jednom nebo více atomech uhlíku 1 nebo 2 substituenty R 1a, které jsou stejné nebo odlišné, přičemž R 1a představuje d-Cs-alkyl, C3-C5-cykloalkyl, -(Ci -C3-alkyl)- (C3-C5-cykloalkyl), -Od-Cs-alkyl, -OC3-Cs-cykloalkyl, halogen nebo CN a
  • substituent nebo alespoň jeden z uvedených substituentů R 1aje přednostně umístěn para k atomu uhlíku, který spojuje pyridinyl, zejména pyridin-
  • d-Cs-alkyl, C3-Cs-cykloalkyl, - (Ci -C3-alkyl)-(C3-Cs-cykloalkyl), -OC1 -C5- alkyl a -OC3-Cs-cykloalkyl jsou volitelně substituovány jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny skládající se z OH, OR 2 a F;
  • R 3 a R 4tvoří společně nesubstituovaný cyklopropylový kruh
  • X představuje CR C nebo N, zejména CR C;
  • R c představuje H, F, CI, methyl, trifluormethyl nebo CN, zejména H nebo F;
  • R dpředstavuje H nebo F, zejména H
  • R e představuje H nebo F, zejména H.
  • předkládaný vynález se vztahuje na sloučeniny obecného vzorce (I), kde
  • R 1 představuje pyridinyl, zejména pyridinyl, substituované na jednom nebo více atomech uhlíku 1 nebo 2 substituenty, které jsou stejné nebo odlišné a jsou vybrány ze skupiny sestávající z methylu, ethyl, methoxy, ethoxy, trifluormethyl, difluormethyl, 1,1-difluorethyl, 1,1-difluoropropyl a 2,2,2-trifluorethyl, přičemž substituent nebo alespoň jeden z uvedených substituentů R 1a je přednostně umístěn para k atomu uhlíku, který spojuje pyridinyl, zejména pyridin-3-yl, se zbytkem molekuly;
  • R 3 a R 4 společně tvoří nesubstituovaný cyklopropylový kruh
  • X představuje CR C nebo N, zejména CR C ;
  • R c představuje H, F, CI, methyl, trifluormethyl nebo CN, zejména H nebo F;
  • R d představuje H nebo F, zejména H;
  • R e představuje H nebo F, zejména H.
  • předkládaný vynález zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I), kde
  • R 1 představuje
  • 5členný heteroaryl, přičemž uvedený 5členný heteroaryl obsahuje 1, 2 nebo 3 heteroatomy nebo skupiny obsahující heteroatomy nezávisle vybrané ze skupiny skládající se z S, N, NH a 0, zejména pyrazolyl, imidazolyl nebo thiofenyl,
  • R 1 je volitelně substituován na jednom nebo více atomech uhlíku s 1 nebo 2 substituenty R 1a, které jsou stejné nebo odlišné, přičemž R 1a představuje C1 -C5- alkyl, C3-Cs-cykloalkyl, - (Ci -C3-alkyl)- (C3-C5-cykloalkyl), -Od-Cs-alkyl, -OC3-C5- cykloalkyl, halogen nebo CN a
  • R 1 nezávisle na každém atomu dusíku v kruhu, pokud je přítomen, uvedeného R 1 je volitelně nahrazen 1 substituentem R 1b, kde R 1b představuje d-Cs-alkyl, - (CrC3-alkyl)- (C3-C5-cykloalkyl) nebo C3-Cs-cykloalkyl a
  • R 1apředstavuje d-Cs-alkyl, C3-Cs-cykloalkyl, - (Ci -C3-alkyl)-(C3-Cs-cykloalkyl), -OC1 - C5-alkyl nebo -OC3-Cs-cykloalkyl a/nebo pokud R 1b představuje Ci -Cs-alkyl, C3-Cs-cykloalkyl nebo
  • Ci -Cs-alkyl, C3-Cs-cykloalkyl, - (Ci -C3-alkyl)- (C3-C5-cykloalkyl), -Od-Cs-alkyl a -Od-Cs-cykloalkyl nezávisle na sobě jsou nahrazeny jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny skládající se z OH, OR 2 a F;
  • R 3 a R 4tvoří společně nesubstituovaný cyklopropylový kruh
  • X představuje CR C nebo N, zejména CR C;
  • R c představuje H, F, CI, methyl, trifluormethyl nebo CN, zejména H nebo F;
  • R d představuje H nebo F, zejména H
  • R e představuje H nebo F, zejména H.
  • předkládaný vynález se vztahuje na sloučeniny obecného vzorce (I), kde R 1 představuje pyrazolyl, zejména pyrazolyl, volitelně substituovaný na jednom nebo více atomech uhlíku za 1 nebo 2 substituenty R 1a, které jsou stejné nebo odlišné, přičemž R 1a představuje d-Cs-alkyl, C3-Cs-cykloalkyl, - (Ci -C3-alkyl)- (C3-Cs-cykloalkyl), -OCrC5-alkyl, -OC3-Cs-cykloalkyl, halogen nebo CN a
  • R 1 je volitelně substituován na každém atomu dusíku kruhu 1 substituentem R 1b, kde R 1b představuje d-Cs-alkyl, - (Ci -C3-alkyl)- (C3-Cs- cykloalkyl) nebo C3-Cs-cykloalkyl, a
  • R 1a představuje Ci -Cs-alkyl, C3-Cs-cykloalkyl, - (Ci -C3-alkyl)-(C3-Cs-cykloalkyl), -OCr C5-alkyl nebo -OC3-Cs-cykloalkyl
  • R 1bpředstavuje Ci -Cs-alkyl, C3-Cs-cykloalkyl nebo -(CrC3-alkyl)- (C3-C5-cykloalkyl)
  • řekl Ci -Cs-alkyl, C3-Cs-cykloalkyl, - (Ci -C3-alkyl)- (C3-C5-cykloalkyl), -Od-Cs-alkyl a -OC3-Cs-cykloalkyl nezávisle jsou volitelně nahrazeny jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny skládající se z OH, OR 2 a F;
  • R 3 a R 4 společně tvoří nesubstituovaný cyklopropylový kruh
  • X představuje CR C nebo N, zejména CR C ;
  • R c představuje H, F, CI, methyl, trifluormethyl nebo CN, zejména H nebo F;
  • R d představuje H nebo F, zejména H
  • R e představuje H nebo F, zejména H.
  • Předkládaný vynález se vztahuje na sloučeniny obecného vzorce (I), kde
  • R 1 představuje pyrazolyl, případně substituovaný na atomu dusíku 1 substituentem R 1 b, kde R 1 b představuje Ci -Cs-alkyl, - (Ci -C3-alkyl)- (C3-Cs-cykloalkyl) nebo C3-C5-cykloalkyl, kde uvedené Ci -Cs-alkyl, C3-Cs-cykloalkyl a - (Ci -C3-alkyl)- (C3-Cs- cykloalkyl) jsou volitelně substituovány jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny skládající se z OH , OR 2 a F;
  • R 3 a R 4tvoří společně nesubstituovaný cyklopropylový kruh
  • X představuje CR C nebo N , zejména CR C ;
  • R C představuje H , F, CI, methyl, trifluormethyl nebo CN, zejména H nebo F;
  • R představuje H nebo F, zejména H;
  • R představuje H nebo F, zejména H.
  • Předkládaný vynález se vztahuje na sloučeniny obecného vzorce (I), kde
  • R 1 představuje pyrazolyl volitelně substituovaný na každém atomu dusíku 1 substituentem vybraným ze skupiny sestávající z methylu, ethylu, propylu, propanu yl, 2-methylpropylu, tertbutylu, butanylu, cyklobutylu, 2,2-dimethylpropylu, 3-methylbutanylu a 2,2,2-trifluorethylu;
  • R 3 a R 4tvoří společně nesubstituovaný cyklopropylový kruh
  • X představuje CR C nebo N, zejména CR C ;
  • R c představuje H, F, CI, methyl, trifluormethyl nebo CN, zejména H nebo F;
  • R d představuje H nebo F, zejména H
  • R e představuje H nebo F, zejména H.
  • Předkládaný vynález se vztahuje na sloučeniny obecného vzorce (I), kde
  • R 1 představuje pyrazolyl volitelně substituovaný na kterémkoli atomu dusíku v kruhu cyklobutylem
  • R 3 a R 4tvoří společně nesubstituovaný cyklopropylový kruh
  • X představuje CR C nebo N, zejména CR C;
  • R c představuje H, F, CI, methyl, trifluormethyl nebo CN, zejména H nebo F;
  • R d představuje H nebo F, zejména H
  • R e představuje H nebo F, zejména H.
  • předkládaný vynález se vztahuje na sloučeniny obecného vzorce (I), kde
  • R 1 představuje
  • R 1 nezávisle na každém atomu dusíku v kruhu, pokud je přítomen, uvedeného R 1 je volitelně nahrazen 1 substituentem R 1 b, kde R 1 b představuje Ci -Cs-alkyl, - (CrC3-alkyl)- (C3-C5-cykloalkyl) nebo d-d-cykloalkyl, a
  • R 1apředstavuje d-Cs-alkyl, d-d-cykloalkyl, - (Crd-alkylHd-Cs-cykloalkyl), -OC1 - d-alkyl nebo -Od-Cs-cykloalkyl a/nebo pokud R 1 b představuje Ci -Cs-alkyl, d-Cs-cykloalkyl nebo - (Crd-alkylHd-Cs-cykloalkyl), řekl Crd-alkyl, d-d-cykloalkyl, - (Crd-alkylHd- Cs-cykloalkyl), -Od -d-alkyl a -Od-d-cykloalkyl nezávisle na sobě jsou volitelně nahrazeny jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny skládající se z OH , OR 2 a F;
  • R 3 a R 4tvoří společně nesubstituovaný cyklopropylový kruh
  • X představuje CR C nebo N , zejména CR C ;
  • R c představuje H , F, CI, methyl, trifluormethyl nebo CN, zejména H nebo F;
  • R d představuje H nebo F, zejména H
    • ;
  • R e představuje H nebo F, zejména H .
  • R 1představuje
  • R 1 je volitelně substituován na jednom nebo více atomech uhlíku s 1 nebo 2 substituenty R 1a, které jsou stejné nebo odlišné, přičemž R 1a představuje Ci -Cs- alkyl, d-d-cykloalkyl, - (Crd-alkylHd-Cs-cykloalkyl), -OCi -Cs-alkyl, -OC3-C5- cykloalkyl, halogen nebo CN a
  • R 1 bpředstavuje Ci -Cs-alkyl, - (Ci -C3-alkyl)- (C3-C5-cykloalkyl) nebo d-d-cykloalkyl
  • R 1apředstavuje d-d-alkyl, d-d-cykloalkyl, -(d-d-alkylHd-d-cykloalkyl), -Od-d-alkyl nebo -Od-d-cykloalkyl
  • R 1b představuje C1 -C5- alkyl, d-d-cykloalkyl nebo -(Ci -C3-alkyl)- (C3-C5-cykloalkyl), řekl d-Cs-alkyl, C3-C5-cykloalkyl, -(Crd-alkylHd-
  • R 3 a R 4tvoří společně nesubstituovaný cyklopropylový kruh
  • X představuje CR C nebo N, zejména CR C ;
  • R c představuje H, F, CI, methyl, trifluormethyl nebo CN, zejména H nebo F;
  • R d představuje H nebo F, zejména H
  • R e představuje H nebo F, zejména H.
  • předkládaný vynález se vztahuje na sloučeniny obecného vzorce (I), kde
  • R 3 a R 4 tvoří společně nesubstituovaný cyklopropylový kruh
  • X představuje CR C nebo N, zejména CR C;
  • R c představuje H, F, CI, methyl, trifluormethyl nebo CN, zejména H nebo F;
  • R d představuje H nebo F, zejména H
  • R představuje H nebo F, zejména H
  • R 5 představuje
  • R 5 je volitelně nahrazen jako definováno v obecném vzorci (I).
  • R 3 a R 4tvoří společně nesubstituovaný cyklopropylový kruh, X představuje CR C nebo N, zejména CR C ;
  • R c představuje H, F, CI, methyl, trifluormethyl nebo CN, zejména H nebo F;
  • R d představuje H nebo F, zejména H
  • R e představuje H nebo F, zejména H
  • R 5 představuje
  • R 5 je volitelně nahrazen podle obecného vzorce (I).
  • R 3 a R 4tvoří společně nesubstituovaný cyklopropylový kruh
  • X představuje CR C nebo N, zejména CR C ;
  • R c představuje H, F, CI, methyl, trifluormethyl nebo CN, zejména H nebo F;
  • R d představuje H nebo F, zejména H
  • R e představuje H nebo F, zejména H
  • R 5 představuje
  • R 5 je volitelně substituován na jednom nebo více atomech uhlíku s 1 nebo
  • substituenty, které jsou stejné nebo odlišné a jsou vybrány ze skupiny skládající se z d-Cs-alkyl, OCrCs-alkyl, F a CI, kde uvedené d-Cs-alkyl a - OCrCs-alkyl nezávisle na sobě jsou volitelně nahrazeny OH, NEBO 2 nebo 1 až 5 atomy fluoru.
  • R 3 a R 4tvoří společně nesubstituovaný cyklopropylový kruh
  • X představuje CR C nebo N, zejména CR C ;
  • R c představuje H, F, CI, methyl, trifluormethyl nebo CN, zejména H nebo F;
  • R d představuje H nebo F, zejména H
  • R e představuje H nebo F, zejména H
  • R 5 představuje fenyl volitelně substituovaný 1 nebo 2 substituenty, které jsou stejné nebo odlišné a jsou vybrány ze skupiny tvořené d-Cs-alkylem, -OC1 -C5- alkyl, halogen a CN,
  • d-Cs-alkyl a -Od-Cs-alkyl nezávisle jsou volitelně substituovány OH, OR 2 nebo 1 až 5 atomy fluoru.
  • R 3 a R 4tvoří společně nesubstituovaný cyklopropylový kruh
  • X představuje CR C nebo N, zejména CR C ;
  • R C představuje H , F, CI, methyl, trifluormethyl nebo CN, zejména H nebo F;
  • R d představuje H nebo F, zejména H
  • R e představuje H nebo F, zejména H
  • R 5 představuje fenyl volitelně substituovaný 1 nebo 2 substituenty, které jsou stejné nebo odlišné a jsou vybrány ze skupiny skládající se z Ci -Cs-alkylu, -OC1 -C5-alkylu, F a CI, kde uvedené Ci -Cs-alkyl a -OCi -Cs-alkyl nezávisle na sobě jsou volitelně nahrazeny OH, NEBO 2 nebo 1 až 5 atomů fluoru.
  • R 3 a R 4 společně tvoří nesubstituovaný cyklopropylový kruh
  • X představuje CR C nebo N, zejména CR C ;
  • R c představuje H, F, CI, methyl, trifluormethyl nebo CN, zejména H nebo F;
  • R d představuje H nebo F, zejména H
  • R e představuje H nebo F, zejména H
  • R 5 představuje fenyl substituovaný 1 nebo 2 substituenty, které jsou stejné nebo odlišné a jsou vybrány ze skupiny tvořené Ci -Cs-alkylem, Oci -Cs-alkyl, F a CI,
  • substituent nebo jeden z uvedených substituentů F, nejlépe umístěný ortho k atomu uhlíku, který spojuje fenyl se zbytkem molekuly, a kde uvedené Ci -Cs-alkyl a OCi -Cs-alkyl nezávisle na sobě jsou volitelně nahrazeny 1 až 5 atomy fluoru.
  • sloučeniny obecného vzorce (I), kde
  • R 3 a R 4tvoří společně nesubstituovaný cyklopropylový kruh
  • X představuje CR C nebo N , zejména CR C;
  • R c představuje H, F, CI, methyl, trifluormethyl nebo CN, zejména H nebo F;
  • R d představuje H nebo F, zejména H
  • R e představuje H nebo F, zejména H